【原】脊髓损伤 | iPS细胞疗法要让患者站起来

干细胞与外泌体 2022-07-27 发布于广东

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由于脊髓受到损伤，中国数百万人不得不一辈子坐在轮椅上。遗憾的是，脊髓损伤的治疗依然是医学难题中的一个堡垒，成为难以逾越的“世界屋脊”。

而近年各大媒体的消息似乎为跨越这座高峰带来一线希望

据英国《自然》杂志网站近日报道，日本卫生部的一个委员会首次批准“重新编程”干细胞用于临床治疗脊髓损伤，这一准入意味着诱导多能干细胞（iPS）治疗脊髓损伤的临床试验已经开始。这将是全球首例相关临床研究。

iPS细胞给再生医学带来福音可规避伦理争议和免疫排斥风险

iPS细胞概念的提出距今已有十多年。

iPS细胞通过诱导来自身体组织的细胞恢复到类似胚胎的状态而生成，这种细胞可以发育成其他细胞类型。iPS细胞的神奇之处在于它可以分化为神经细胞或其他任何需要再生的细胞。

2006年，来自日本京都大学的山中伸弥教授和学生高桥一俊利用逆转录病毒将4种关键基因Oct-3/4 、Sox2 、c-Myc和KIf4转入鼠成纤维细胞，从而使其成为人为诱导的多能干细胞，即诱导多能干细胞（iPS）。2007年，山中伸弥用人类细胞重复了这一实验。

iPS细胞技术可将皮肤成纤维、外周血或者尿液细胞等体细胞诱导为多能干细胞，且具有无限增殖特性。如果用于医疗，从理论上讲，iPS细胞可以治愈绝大多数疾病。凡是不好的组织都可先去除后，注入iPS细胞来促进正常组织再生长。

那么，既然早就有胚胎干细胞疗法，为何还要iPS细胞疗法呢？

因为胚胎干细胞存在较大伦理争议。胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，因此有悖伦理。

iPS细胞技术巧妙地避开了这一伦理问题，它是从患者的皮肤或血液中提取成熟的体细胞，将这些体细胞“初始化”，变成具有胚胎干细胞功能的“原始细胞”。

此外，iPS细胞还可以规避免疫排斥的风险。同种异体胚胎干细胞及其分化组织细胞用于临床可能会引起免疫排斥，因此基于胚胎干细胞的治疗方案往往要求对患者进行长期免疫抑制剂的治疗。与胚胎干细胞相比，iPS细胞的一个有利之处是它可以采用患者自己的干细胞进行培养，再重新输送回患者体内，从而规避免疫排斥风险。

与iPS细胞疗法和胚胎干细胞疗法一样，成体干细胞疗法也属于再生医学的范畴。但是成体干细胞通常只能向某几种细胞类型分化，分化方向由其来源组织决定。

成体干细胞分化的方向稳定，不易'跑偏’。成体干细胞疗法、iPS细胞疗法和胚胎干细胞疗法各有优劣，在临床应用中选择哪种疗法都需要根据适应症进行权衡。

iPS细胞疗法的原理是什么？它能让万千脊髓损伤患者自由行走吗？

iPS细胞的应用十分广泛，主要包括研究功能机制、建立疾病模型、矫正基因、探究受体通路和进行细胞治疗。

专家表示，iPS细胞技术的出现可以解决疾病研究过程中存在的各种障碍，如样本数量不足或样本难获取等问题。“iPS细胞分化后得到的细胞能为研究者提供大量的疾病模型，如血液细胞模型、肝细胞模型、神经细胞模型、心肌细胞模型等。”

2014年，日本理化研究所发育生物学中心的高桥雅代医生带领团队利用iPS细胞培育出了视网膜色素上皮细胞层，并成功移植到了一名70岁女患者的右眼中，这是世界首例利用iPS细胞完成的移植手术。手术后，这名患者眼部的黄斑病变停止，并且重见光明。

但当研究团队准备实施第二例手术时，意外发现了患者的iPS细胞和视网膜色素上皮细胞中存在两个微小的基因突变。为了患者的安全，治疗暂停。

不过，对iPS细胞的研究并未就此止步。

实际上，自2012年山中伸弥获得诺贝尔生理学或医学奖以来，日本政府一直大力推进iPS的相关研究并给予政策上的支持。所以，人们认为此次庆应大学的临床试验是继针对眼睛、心脏、脑神经、血小板后，用iPS细胞移植的再生医疗研究的扩大计划。“日本在iPS细胞研究方面有非常雄厚的基础，在这一领域加强推进是有道理的。”左为表示。

因为脊髓损伤是世界性难题，庆应大学的计划被医学界和脊髓患者寄予厚望。“脊髓就像一个电缆，大脑的信号通过它传到四肢，进而控制运动，四肢的感觉又通过它再回到大脑。但如果脊髓损伤了，那损伤以下的部位就什么感觉都没有了，所有的运动功能都会丧失。”中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员戴建武曾提到，一个脊髓损伤病人带来的负担绝对不是一个家庭的问题，而是几个家庭乃至一个社区、整个社会的问题。

壁虎切掉尾巴后，能长出一模一样的来，那人呢？iPS细胞疗法等再生医学技术，给战胜顽疾带来了更多美好想象。

已有成功临床案例给战胜顽疾带来“美好想象”

日本厚生劳动省的专门会议批准了庆应大学使用iPS细胞治疗脊髓损伤的临床研究计划。这将成为全球首例向患者移植使用iPS细胞制成的神经干细胞，改善运动机能的临床研究。

这是继眼睛、心脏、脑部神经和血小板之后，实际向患者移植iPS细胞技术的再生医疗研究进一步扩大。

该研究启动2020年11月，庆应大学计划以4名18岁以上的患者为研究对象，这些患者处在脊髓损伤后2～4周，运动等感觉完全丧失的状态。

据悉，在临床试验中，东京庆应义塾大学的干细胞科学家冈田秀树将诱导供体的iPS细胞发育成神经前体细胞——可发育成神经元和神经胶质细胞。然后，在患者的脊髓损伤出现约2—4周后，他的团队再将200万个前体细胞注入每名患者的脊髓损伤部位。此前，冈田秀树已经证明，这一方法可以使猴子受损脊髓内的神经元再生，而且神经元的灵活性也有所增加。

采用iPS细胞治疗脊髓损伤的临床计划概要

研究人员将在移植完成后的1年时间内确认安全性和效果。除了移植手术外，还将进行康复训练，以改善手脚等部位的运动机能。由于使用他人的细胞进行移植，将使用免疫抑制剂来抑制排斥反应。

脊髓损伤是指，因受伤或事故等使脊髓受损，导致来自脑部的命令无法传达到控制身体的神经的病症，会引起手脚麻痹等。日本国内每年新增约5000名脊髓损伤患者，脊髓损伤患者合计人数超过10万人。由于事故，不少患者年纪轻轻就不得不坐上轮椅。目前没有完全修复损伤部位的治疗方法。

此次的计划被定位为使用iPS细胞的再生医疗的“核心”。由于再现神经状态的实验和研究难以开展，脊髓与大脑一样，在推进药物开发方面的难度很大。随着iPS细胞的出现，不少声音期待修复神经细胞的再生医疗或许能够改善运动机能。冈野教授等人在对猴子进行的移植试验中，成功使猴子恢复了行走能力。

该临床研究采用京都大学iPS细胞研究所（CiRA）的再生医疗用iPS细胞库提供的异体医疗用iPS细胞，在庆应义塾大学及大阪医疗中心制备成移植用神经祖细胞。所以试验中会利用免疫抑制剂来减轻异体iPS细胞可能带来的排斥反应。另外，术后会进行为期半年的康复治疗和持续一年的详细观察，来确认该再生疗法的安全性和有效性。

iPS细胞此前已被用于少数其他临床应用，比如，科学家在2014年和2017年用其治疗与年龄相关的黄斑变性；2018年用其治疗帕金森病。