根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，世界上超过 5% 的人口（4.3 亿人）需要康复以解决他们“致残”的听力损失问题。该组织预测，到 2050 年，全球将有近 25 亿人（四分之一）患有某种程度的听力损失，除非采取行动，否则至少有 7 亿人需要获得耳部和听力保健以及其他康复服务。
一系列因素可能导致或导致听力损失，包括噪音、疾病、药物、遗传和衰老。虽然所有形式的听力损失的一个共同特征是缺乏批准的治疗药物，但最近的动物研究和人体临床试验的结果令人鼓舞。“我们正在努力在 2022 年上半年为我们的主要产品候选者提交 IND 申请，”美国生物医药企业Akouos 公司创始人、总裁兼首席执行官曼尼西蒙斯博士说。该公司的主导项目 AK-OTOF 使用基于腺相关病毒 (AAV) 载体的基因疗法来治疗由 otoferlin 基因突变引起的感音神经性听力损失。Otoferlin 是一种跨膜蛋白，参与钙介导的内毛细胞突触小泡响应声音的胞吐作用，这一过程对于将电信号传输到大脑是必不可少的。第二个 Akouos 计划，AK-anti-VEGF，使用相同的 AAV 载体传递一种治疗蛋白来治疗前庭神经鞘瘤，这是一种病因复杂的良性肿瘤，在美国和欧洲影响约 200,000 人，并导致显着的患者发病率。人体临床研究报道，VEGF抑制剂可以减少前庭神经鞘瘤的体积和听力。然而，它们的主要限制之一是全身给药后的潜在毒性。“内耳适合局部分娩，是下一代基因医学模式取得成功的理想场所，”西蒙斯说。人类耳蜗包含大约 5,000 个内毛细胞，它们是直接向中枢神经系统发送信号的受体。“与其他器官相比，这种较小的靶细胞群允许以相对较低的剂量施用基因药物，以潜在地治疗整个器官并达到预期的治疗效果，”他继续说道。
图：成熟小鼠内耳的共聚焦显微图像。听觉感受器细胞（毛细胞）被染成绿色并沿着扭曲的耳蜗盘旋而下。神经纤维以红色显示。其他元素是支持细胞的细胞核和蓝色的其他元素。注意沿耳蜗的毛细胞和神经纤维的螺旋。[Edwin W Rubel 和 Glen MacDonald/华盛顿大学]在临床前研究中，Akouos 的科学家证明了使用比其他器官所需的剂量低几倍的可行性，并且最近提供的数据证明了 AK-anti-VEGF 耳蜗内给药的耐受性。该策略产生了强大的蛋白质表达水平。Akouos 最先进的候选产品利用传递到内耳的相同 AAV 载体，可以适应各种治疗干预所需的特定产品。“这凸显了我们平台在解决广泛的内耳疾病方面的广泛适用性，包括具有复杂病因的更常见的疾病，”西蒙斯说。Akouos 正在开发的第三种策略是将基因转移与基因敲除相结合。“这与具有常染色体显性遗传模式且通常由毒性获得性功能突变或显性负性突变引起的听力状况相关，”西蒙斯解释说。在这些情况下，提供基因的野生型拷贝是不够的，因为还需要敲除致病变异。Akouos 有一个专注于常染色体显性遗传听力损失的发现计划。otoferlin 基因介导的听力损失研究得益于可靠的小鼠模型，该模型概括了人类疾病的自然史和病理生理学。“但并非内耳疾病领域的每一种情况都有一个强大的动物模型，”西蒙斯说。例如，对于更复杂的听力损失形式，如年龄相关或噪音引起的听力损失，动物模型的代表性较差，这使得人类的剂量选择更具挑战性。药物开发与耳科学和听力学领域之间接口的新颖性代表了另一个限制。“由于听力领域的药物开发很少，听力专家对药物开发相对较新，具有药物开发经验的科学家通常是第一次学习听力空间，”西蒙斯说。在这两个领域之间建立跨学科的努力正在成为一项关键需求。他指出：“随着时间的推移，我们会看到更多拥有这种综合经验的人，这将对该领域有价值。”Audion Therapeutics 的首席执行官 Rolf Jan Rutten 表示，Audion Therapeutics 获得了礼来公司的许可，该公司认为这是一种优化的伽马分泌酶抑制剂，用于治疗由礼来引起的噪音性听力损失，这是该公司正在开发的分子。Audion 的药物开发计划建立在 Albert Edge 博士和马萨诸塞州眼耳医院 (MEEI) 的同事对再生听力进行的开创性研究的基础上，他们在对小鼠的研究中表明，用 γ-分泌酶抑制剂治疗可以恢复听力毛细胞并导致噪音引起的听力损失后的功能改善。Audion 的主导产品 AUD1001 是一种小分子 γ 分泌酶抑制剂，是与礼来和 REGAIN 联盟 (www.regainyourhearing.eu) 的合作伙伴合作发现和开发的。一项针对轻度至中度感音神经性听力损失患者的 I 期临床试验表明，AUD1001 的鼓室内给药是安全的且耐受性良好。“我们刚刚结束了 IIa 期研究，我们相信在多位患者中观察到的疗效结果值得在进一步的临床研究中继续评估该产品，”Rutten 说。Audion 预计将于 2022 年第二季度在美国和欧洲的多个地点启动新的临床试验。其中之一是针对患有多种病因（包括衰老、噪音和特发性）的感音神经性听力损失的成人进行的 IIb 期双盲、安慰剂对照试验。“这是一个新领域，我们仍然需要了解很多关于发展途径以及最合适和最相关的终点是什么，”Rutten 解释说。传统上，听力损失是通过纯音听力图来诊断和测量的。“但我们在隔音室里听不到声音，我们需要找到方法来准确测量患者在他们需要执行的条件下的表现，”他补充道。该领域越来越认识到语音识别的参数是比纯音端点更相关的端点。“有许多不同的方法来衡量噪声理解中的语音，作为一个领域，我们正试图就最佳终点以及对这些终点的评估达成共识，”Rutten 继续说道。“我们的发现计划利用了斑马鱼筛选分析，通过多轮初始命中识别和随后的 SAR 开发，证明是一种强大的证明了表型筛选的优势，”格雷厄姆约翰逊博士、首席运营官和 Oricula Therapeutics 的联合创始人说。这项多学科研究工作部分由 NIH Blueprint Neurotherapeutics Network 资助，为 ORC-13661 的鉴定和早期开发铺平了道路，ORC-13661 是一种小分子，该分子已获得华盛顿大学的专利，并独家授权给 Oricula Therapeutics。据该公司称，ORC-13661 在口服后具有出色的吸收和组织分布，并且在临床前研究中，可以保护内耳毛细胞免受氨基糖苷类抗生素引起的听力损失。重要的是，它不会损害抗生素的功效或影响听力。ORC-13661 已在健康人类志愿者中成功完成 SAD 和 MAD I 期临床试验，Oricula 的科学家目前正在计划 II 期疗效证明临床试验。就像哺乳动物耳蜗中的毛细胞一样，斑马鱼侧线毛细胞将机械变形转换为电信号，并且对氨基糖苷类诱导的毒性敏感。“隐藏在人类身上的毛细胞暴露在斑马鱼身上，所以我们基本上彻底解决了听力问题，”约翰逊说。对啮齿动物的研究表明，ORC-13661 本身并不影响听力，但可以有效地防止氨基糖苷类诱导的毛细胞死亡。Oricula 的首席执行官 Vince Groppi 博士补充说：“假设是，如果能找到一种阻止斑马鱼中氨基糖苷类毒性的分子，该分子也可以阻止哺乳动物中的氨基糖苷类毒性。”毛细胞的生物学在物种间是保守的。“这种保护保留了特定物种的药理学，这些药理学可能会大不相同，但事实证明并非如此，”Edwin W.华盛顿大学的颈部外科和生理学和生物物理学。尽管它是一种有机体检测，但斑马鱼检测实际上是基于细胞的，因为氨基糖苷类向侧线的传递发生在细胞外介质中，而不依赖于注射或摄入或代谢的化合物。“这是基于细胞的测定的有机版本，”格罗皮说。长期以来，人们都知道氨基糖苷类进入毛细胞的主要方式之一是通过毛细胞静纤毛的机械电转导 (MET) 通道，它允许几种类型的阳离子通过。“早期我们发现，在斑马鱼中，荧光标记的氨基糖苷类物质进入静纤毛并迅速填满整个毛细胞，我们能够观察到毛细胞以剂量依赖性方式死亡，”鲁贝尔告诉 GEN。氨基糖苷类在生理 pH 值下带正电荷，并且由于其口服生物利用度低，因此需要肠胃外给药。它们只能很好地渗透到内耳和肾脏，这也是氨基糖苷类药物毒性的两个部位。“氨基糖苷不仅具有一种结构，而且由于它们的构象灵活性，它们具有许多不同的结构，这使它们能够通过它们的 MET 通道进入毛细胞，而刚性分子则无法通过，”格罗皮解释说。肾脏是氨基糖苷类细胞毒性的另一个部位，没有 MET 通道。“这就是为什么我们的药物不能帮助预防通常可逆的氨基糖苷类药物引起的肾毒性，”他补充道。尽管氨基糖苷类是一种有效的抗生素家族，但由于其毒性，它们一直未被充分利用。“即使是轻微的听力损失或耳鸣（耳鸣）在一生中的影响也可能是巨大的，”鲁贝尔解释说，他与一位同事在 2008 年发表了一篇关于听力研究的开创性论文，题为“三维通过荧光激光扫描共聚焦显微镜对完整小鼠耳蜗进行成像。”“发现了一种我们认为可以更广泛、更安全、更有效地使用氨基糖苷类药物的分子，不仅可以使人们免于严重感染，还可以预防伴随治疗而来的发病率，”约翰逊指出。Sound Pharmaceuticals 首席执行官兼首席营销官 Jonathan Kil 医学博士告诉 GEN，他的公司正在对患有急性呼吸道感染的囊性纤维化患者进行临床试验，这些患者需要静脉注射氨基糖苷类抗生素，最显着的是妥布霉素。尽管在治疗囊性纤维化方面取得了临床进展，但患者仍然高度依赖吸入或静脉注射妥布霉素，这是一种经常导致高频听力损失、耳鸣、平衡问题和肾毒性的抗生素。Sound Pharmaceuticals 之前的工作发现，在成人囊性纤维化患者中，即使是一个静脉注射妥布霉素疗程也会引起耳毒性，并且在给药后 4 周，听力损失和言语辨别力恶化比两周时更为严重。“这明显高于任何其他记录在案的研究，”Kil 说，他补充说，正在进行的 II 期临床研究正在评估 SPI-1005 的安全性和耐受性，SPI-1005 是一种模仿谷胱甘肽过氧化物酶 1 的专有口服制剂哺乳动物耳蜗中的催化酶，具有使其优于其他抗氧化化合物的几个特征。从历史上看，许多耳毒性工作是基于回顾性审查或有限的前瞻性分析。“过去的许多研究不一定使用严格的方法和一致的评估时间点，”基尔解释说。先前研究的弱点包括缺乏基线、难以量化疾病进展以及缺乏系统的随访。已发表的 Sound Pharmaceuticals 研究表明，听力评估比耳鸣功能指数和眩晕症状量表更敏感，是最早使用一套严格的纳入和排除标准并记录基线和静脉注射后两次随访的研究之一妥布霉素给药。成功的临床试验的稀缺转化为该领域文献的稀缺，即使可以获得临床前信息，但在外推到人群方面，某些数据的效用是有限的。“潜在的药物开发合作伙伴和投资者经常问我们的一个问题是，验证我们的目标药物的临床前模型是否真的有效，”Kil 指出。只有在产生严格的临床数据后才能令人满意地解决这一缺点。“我们领域的大多数上市公司都缺乏真正积极的随机对照试验，为此，包括我们在内，没有人完成了积极的 III 期临床试验，”他继续说道。Sound Pharmaceutical 的科学家最近在美国的 16 个地点启动了 SPI-1005 治疗美尼尔氏病的第一个 III 期试验。此前，在 Ib 期和 IIb 期临床试验中，SPI-1005 改善了梅尼埃病患者的耳鸣和感音神经性听力损失，即将进行的 III 期临床试验将以听力改善为主要终点，减少耳鸣为次要终点。“这些挑战解释了为什么到目前为止还没有 FDA 批准的治疗听力损失或耳鸣的药物，”基尔说。
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