原标题Mesenchymal Stem Cell-Mediated Effects of Tumor Support or Suppression，作者Ki-Jong Rhee等来自于延世大学健康科学学院生物医学实验室，此前发表在Int. J. Mol. Sci. 。关注公众号，了解更多行业信息 间充质干细胞 (MSCs) 可以表现出对肿瘤部位的明显嗜性。许多研究报道，MSCs会增加肿瘤进展和转移。相反，其他研究表明，间充质干细胞抑制肿瘤的生长。 间充质干细胞通过多种机制促进肿瘤生长：（1）向肿瘤相关成纤维细胞转变；(2) 抑制免疫反应；(3)促进血管生成；(4) 刺激上皮间质转化 (EMT)；(5)对肿瘤微环境的贡献；(6)抑制肿瘤细胞凋亡；(7)促进肿瘤转移。 与促肿瘤特性相反，间充质干细胞通过增加炎症浸润、抑制血管生成、抑制 Wnt 信号和 AKT 信号以及诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来抑制肿瘤生长。 在这篇综述中，我们将讨论 MSC 介导肿瘤支持或抑制的潜在机制，然后基于它们对肿瘤的归巢潜力，讨论使用 MSC 作为递送载体的可能的肿瘤特异性治疗策略。 一、简介 间充质干细胞 (MSCs) 是再生医学中细胞治疗的有希望的来源。间充质干细胞的治疗特性与其转分化、免疫调节和营养因子分泌的潜力有关。 国际细胞治疗学会于 2006 年定义了人类 MSCs 的最低标准如下： (1) 在标准培养条件下维持时，MSCs 必须具有塑料粘附性； (2) 给定的 MSCs 群体中超过 95% 的细胞应表达 CD105、CD73 和 CD90，并且缺乏 CD45、CD34、CD14 或 CD11b、CD79α 或 CD19 和 HLA 的表达（少于 2% 阳性） II类表面分子； (3) MSCs必须在体外标准条件下分化成成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞。 研究人员已从许多不同组织中分离出 MSC，包括骨髓、脂肪组织、脐带、外周血、真皮、肝脏、皮肤和骨骼肌。在许多研究中，据报道起源于不同组织的 MSCs 具有相似的特性（即细胞表面抗原的表达、免疫调节能力和对肿瘤的趋向性）。 相比之下，据报道，从两种不同组织中分离出来的不同 MSC 可以被募集到肿瘤微环境中，并且不同的 MSC 类型可以更迅速地转分化为确定的细胞类型。不同类型的 MSCs 表达一组不同的基因，这反映了其分化潜力和起源。MSCs 可以在不丧失其用于临床应用或分化为多个细胞谱系的潜力的情况下进行扩增，包括脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞、肝细胞、成纤维细胞和周细胞。 然而，在动物模型中很少观察到 MSCs 的转分化。间充质干细胞可分泌多种免疫调节剂，如一氧化氮 (NO)、前列腺素 (PGE2)、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)、白细胞介素 (IL)-6、IL-10 和 HLA-G。 这些可溶性因子调节各种免疫细胞的功能以及诱导 T 调节细胞。除了释放免疫调节剂外，间充质干细胞还可以通过细胞对细胞直接抑制免疫细胞活化。MSC 也可以通过程序性死亡 1 (PD-1) 分子与其同源配体 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用诱导效应 T 细胞凋亡来抑制 T 细胞增殖。 此外，MSCs 可以通过下调抗原呈递细胞上 CD80 和 CD86 的表达来诱导 T 细胞无反应。间充质干细胞分泌各种调节因子，可调节炎症、细胞死亡、血管生成、纤维化和组织再生。据报道，间充质干细胞分泌促进细胞存活（SDF-1、HGF、IGF-1）、细胞增殖（EGF、HGF、NGF、TGF-α）和组织血管生成（VEGF）的营养因子。 MSCs 可以沿着基质细胞外基质 (ECM) 和外周血中的趋化梯度向损伤部位迁移。在损伤部位，MSCs 受到局部因素的刺激，例如缺氧、细胞因子环境和 Toll 样受体配体。这种多样化的刺激促进了丰富的生长因子的形成，这些生长因子会聚在一起以增强组织再生。 与在再生医学中使用 MSCs 相比，最近的数据表明，MSCs 可以增强肿瘤发生或抑制肿瘤发生。在肿瘤微环境中，肿瘤试图避免被免疫系统识别，同时分泌炎症介质以建立和维持恒定的炎症状态。 肿瘤微环境中正常细胞、癌细胞和基质之间的相关性越来越受到关注，特别是因为这些相互作用有助于癌症的某些里程碑，例如免疫调节、血管生成、侵袭和转移以及凋亡抗性。在几项研究中，已经表明 MSCs 迁移到肿瘤微环境，然后支持肿瘤血管系统的形成，增强纤维血管网络，抑制免疫反应，从而调节肿瘤对抗肿瘤治疗的反应。与其促进肿瘤的能力相比，MSCs 还可以通过抑制增殖相关的信号通路（如 AKT、PI3K 和 Wnt）、抑制细胞周期进程、下调 XIAP（X 连锁凋亡蛋白抑制剂）来抑制肿瘤生长和抑制血管生成。 在这篇综述中，作者总结了 MSC 介导的肿瘤支持或抑制作用的机制，然后根据它们对肿瘤的归巢潜力，讨论了使用 MSC 作为递送载体的可能的肿瘤特异性治疗策略。 2. MSCs 促进肿瘤生长 由癌细胞、非癌细胞及其基质组成的肿瘤微环境会影响癌症的生长。肿瘤基质含有许多细胞类型以及细胞外基质。这些细胞包括不同种类的免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞。 间充质干细胞移动到肿瘤部位，然后整合到肿瘤基质中。这些细胞彼此相互作用并与癌细胞相互作用，从而促进肿瘤生长。MSCs 促进肿瘤生长和转移的能力在乳腺肿瘤小鼠模型中得到证实，并且从与 MSCs 共同植入的癌细胞中也获得了类似的结果。 此外，移植了 B16 黑色素瘤细胞的同种异体小鼠在没有同时注射 MSC 的情况下不支持肿瘤形成。这一发现表明，间充质干细胞发挥肿瘤起始所需的免疫抑制作用。在 这篇综述中，作者将详细阐述 MSCs 如何促进肿瘤发生，包括（1）通过转变为肿瘤相关成纤维细胞；(2) 通过抑制免疫反应；(3) 通过促进血管生成；(4) 通过刺激上皮-间质转化 (EMT)；(5) 通过对肿瘤微环境的贡献；(6)通过抑制肿瘤细胞凋亡；(7)通过促进肿瘤转移(图1)。 图1
图 1. MSCs 在肿瘤形成或抑制中的作用。间充质干细胞可以调节向肿瘤相关成纤维细胞的转变、免疫反应、血管生成、EMT、癌症干细胞、转移和细胞凋亡。或者，越来越多的证据表明，MSCs 通过诱导细胞凋亡、细胞周期停滞和炎症浸润以及抑制 Wnt 和 AKT 信号通路来抑制肿瘤细胞功能。 2.1 间充质干细胞向肿瘤相关成纤维细胞的转变 肿瘤由癌细胞和形成肿瘤细胞环境的不同基质细胞组成。肿瘤基质由细胞外基质 (ECM) 支架组成，基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞。成纤维细胞可以在肿瘤基质中被激活，并且被激活的成纤维细胞（也称为肌成纤维细胞）被称为癌相关成纤维细胞 (CAF) 或肿瘤相关成纤维细胞 (TAF)。 CAF/TAF 在大多数侵袭性肿瘤中含量丰富，主要由表达 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 的细胞组成 。这些细胞通过分泌基质细胞衍生因子 1 (SDF-1) 促进肿瘤生长和血管生成，该因子与肿瘤细胞表达的 CXCR4 结合。 最近，据报道，MSCs 可以分化为 CAFs/TAFs。事实上，MSCs 可以分化成肌成纤维细胞，同时增加 α-SMA、生腱蛋白-C 和成纤维细胞表面蛋白 (FSP)、CCL5/RANTES 和 SDF-1的产量。因此，从MSCs分化出来的CAFs/TAFs可以通过血管生成的贡献和肿瘤刺激生长因子的产生来刺激肿瘤生长。 2.2.抑制肿瘤微环境中的免疫反应 除了保护宿主免受外来入侵者外，免疫系统还能识别肿瘤抗原并消除恶性肿瘤。因此，肿瘤的生长、侵袭和转移是肿瘤免疫逃逸机制的重要方面。在肿瘤起始期间，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和 MSC 迁移到肿瘤微环境中。TAM 是肿瘤微环境的主要炎症成分，由杀死病原体的 M1 表型细胞和诱导血管生成和组织重塑的 M2 表型细胞组成。 M2 巨噬细胞可以通过分泌 EGF、PDGF、FGF、VEGF、TGF-β、IL-4 和 IL-13 来支持肿瘤生长。相比之下，TAM 可以通过 IFN-γ、TNF-α、TGF-β、PGE2 和 IL-10 显示与 M1 表型相关的抗肿瘤活性。此外，M1 TAMs 产生氧自由基、氮自由基和促炎因子（例如，IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 和 TNF-β），可以促进杀死癌细胞。 在肿瘤微环境中，MSCs 可以被促炎细胞因子 IFN-γ、TNF-α 或 IL-1β激活，这些细胞因子由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌，然后产生免疫调节分子，如 IDO、PGE2、IL-6、IL-10、HLA-G5 和一氧化氮 (NO)。 IDO 是色氨酸通过犬尿氨酸途径分解代谢的关键限速酶，导致色氨酸耗尽并停止各种细胞的生长。由于 IDO 和 HLA-G 都在胎盘中表达，因此这些分子可能在怀孕期间的免疫耐受中发挥作用。 此外，IDO 和 HLA-G 抑制效应 T 细胞增殖、DC 成熟、B 细胞增殖、IgG 分泌和自然杀伤 (NK) 细胞活性。PGE2 在病理过程中具有多功能作用并调节炎症和癌症。在 TNF-α 或 IFN-γ 刺激后，MSCs 产生的 PGE2 增加。 此外，PGE2 可增加树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞中抗炎细胞因子 IL-10 的表达水平并降低 TNF-α、IFN-γ 和 IL-12 的表达。PGE2 还分别抑制 Th1 和 Th2 细胞中 IFN-γ 和 IL-4 的分泌，并促进 Treg 细胞的增殖。 MSC 分泌的 IL-6 抑制单核细胞向 DC 分化，随后诱导 DC 对 T 细胞的刺激能力降低。此外，间充质干细胞分泌的 IL-6 可延缓淋巴细胞和中性粒细胞的凋亡。NO 是由诱导型 NO 合酶 (iNOS) 通过炎症因子（如 IL-1、IFN-γ 和 TNF-α）刺激产生的，并且还抑制 T 细胞的功能。 2.3.促进血管生成 血管为肿瘤提供营养和氧气，导致肿瘤生长和肿瘤转移增加。各种研究表明，间充质干细胞通过其分化为内皮样细胞或周细胞的潜力以及它们分泌营养因子和促血管生成因子、生长因子、细胞因子和纤溶酶原激活剂来促进肿瘤血管生成。这些分子协同诱导内皮细胞的血管生成。 VEGF 和 FGF-2 是 MSC 分泌的两种关键血管生成因子，可促进肿瘤新生血管形成。VEGF 表达可以增加 MSCs 向新生血管形成部位的动员和募集，然后 MSCs 可以直接分化为血管细胞。 此外，MSCs 的 VEGF 表达会因缺氧条件而增加，这在肿瘤组织中很常见。间充质干细胞通过诱导连接蛋白的表达来增强血管完整性。间充质干细胞还直接增加血管生成过程，如内皮细胞、平滑肌细胞或周细胞。已掺入肿瘤血管壁的大鼠 MSC 不表达内皮标志物，但表达了几种周细胞标志物，如 NG2、α-SMA 和 PDGFR-β。 总之，移植的 MSC 的不同周细胞标志物表达谱以及血管周围位置表明这些细胞具有周细胞的功能。此外，与来自胶质母细胞瘤的条件培养基共同孵育的人类 MSCs 表达了几种周细胞分化特征的标志物。 2.4.上皮间质转化 (EMT) 上皮-间质转化 (EMT) 的特征在于上皮细胞相关蛋白 E-钙粘蛋白、γ-连环蛋白/斑珠蛋白和 ZO-1 的下调。相反，间充质蛋白有上调，包括 N-钙粘蛋白、波形蛋白、纤连蛋白和平滑肌肌动蛋白。 虽然 EMT 是器官发生和伤口愈合所必需的，但上皮肿瘤的发展也与 EMT 相关。越来越多的证据表明异常的 EMT 促进了肿瘤的侵袭性、肿瘤转移和耐药性。
最近一项研究的实验证据表明，在乳腺癌细胞与表达降低的上皮特异性基因水平的 MSCs 共培养后，EMT 特异性基因的上调。间充质干细胞还通过接触依赖的方式提高 EMT 相关基因（如 ZEB1、ZEB2、Slug、Snail 和 Twist）的表达，从而增强结肠癌细胞的转移能力。 值得注意的是，EMT 相关基因 E-cadherin 显着下调。MSCs 产生的瘦素增强了乳腺癌细胞中 EMT 和转移基因（SERPINE1、MMP-2 和 IL-6）的表达。 此外，当 SCID/米色小鼠与含有瘦素 shRNA 的 MSCs 共同注射 MCF7 乳腺癌细胞时，MSCs 中的瘦素水平降低，并且还导致 MCF7 肿瘤体积减少，小鼠肺和肝脏中的转移性病变减少。此外，MSCs 可以与不同的癌细胞融合并显示 EMT 的所有经典特征。 2.5.间充质干细胞与癌症干细胞的相关性 近年来，癌症干细胞 (CSC) 已在多种实体瘤中被发现。越来越多的证据表明，这些 CSC 介导肿瘤转移，并可能导致化疗和放疗后的复发。研究表明 CSCs 和 MSCs 的乳腺群体形成细胞层次结构，其中表达醛脱氢酶的 MSCs 通过涉及 IL-6 和 CXCL 7 的信号通路调节乳腺 CSCs。 CSCs 产生的 IL-6 与 MSCs 上表达的 IL-6R/gp130 相互作用，然后由 MSCs 产生 CXCL7 。反过来，CXCL7 诱导 CSC 和 MSC 分泌多种细胞因子，包括 IL-6、IL-8、CXCL6 和 CXCL5。 已经表明，这些细胞因子触发 CSC 的增殖并增强其侵袭特性，而 IL-6 介导趋化性，促进 MSC 在小鼠异种移植模型中归巢至原发性肿瘤生长部位。癌相关 MSC (CA-MSC) 表达 BMP2、BMP4 和 BMP6。BMP2 的体外治疗反映了 CA-MSCs 对癌症干细胞的影响，同时抑制了 BMP 信号传导，而在体内，BMP2 部分抑制了 MSC 促进的肿瘤生长。这些结果表明，MSCs 可以通过 BMP 表达增加 CSC 数量来促进肿瘤生长。 2.6.促进肿瘤转移 随着越来越多的癌症转移机制被发现，据报道，MSCs可以在体外和体内诱导转移。当乳腺癌细胞与人 MSCs 共同孵育时，乳腺癌细胞中癌基因和原癌基因的表达上调。这些分子变化伴随着更多转移表型的形态学改变。乳腺癌细胞诱导 CCL5 的分泌，然后诱导肿瘤细胞的运动性、侵袭性和转移潜能。CCL5/RANTES 介导的侵袭也与基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 的活性增加密切相关。然而，当将 MSCs 注射到不同的位点时，这种增强的转移能力会被逆转，即使这些位点非常接近。其他机制，如 EMT 的诱导、CSC 的调节和间充质生态位的转移也与肿瘤转移有关。 2.7.抑制肿瘤细胞凋亡 间充质干细胞可以持续分泌细胞再生因子，也可以分泌因子以响应其他各种刺激。肿瘤进展伴随着缺氧、饥饿和炎症。特别是，表明在缺氧条件下体外培养 MSCs 可增强细胞增殖。 此外，Rex-1 和 Oct-4 的表达增加，导致缺氧期间 MSC 干性增加的结论。在缺氧和饥饿条件下，MSCs可以通过自噬存活并释放许多抗凋亡或促存活因子，如VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、脑源性神经营养因子（BDNF）、SDF-1α、 IGF-1 和 IGF-2、转化生长因子-β (TGF-β) 和 IGF 结合蛋白-2 (IGFBP-2) 。 这些因子抑制肿瘤细胞凋亡并促进肿瘤增殖，而正常的 MSCs 不具有这些特性。除了 MSCs 分泌的生长因子的有丝分裂特性外，VEGF 和 FGF-2 可以介导 Bcl-2 的表达，从而延缓细胞凋亡，而间接血管生成因子可以诱导 VEGF 和 FGF-2 的表达。 据报道，SDF-1α 可防止药物诱导的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞凋亡 。此外，报道，MSCs 表达的 VEGF、FGF-2、HGF 和 IGF-1 在缺氧条件下刺激血管生成和抗凋亡作用。虽然关于缺氧条件下的 MSCs 如何直接对肿瘤细胞产生支持作用知之甚少，但缺氧刺激下 MSC 分泌的生长因子可以通过血管生成和抗凋亡作用赋予肿瘤微环境中的肿瘤支持作用。 3. MSC 抑制肿瘤生长 尽管许多研究表明 MSCs 具有促进肿瘤的特性，但许多其他研究表明 MSCs 具有肿瘤抑制特性（图 1）。在这方面，MSCs 被认为通过增加炎症细胞的浸润、抑制血管生成、抑制 Wnt 和 AKT 的信号传导以及诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来抑制肿瘤生长。最近，据报道，当源自脂肪组织的 MSCs 在高细胞密度下生长时，它们会合成 IFN-β，然后抑制 MCF-7 细胞的生长。此外，用 IFN-γ 引发或用三维系统培养的 MSC 可以表达 TRAIL，从而诱导肿瘤细胞特异性凋亡。 3.1 诱导癌细胞和内皮细胞凋亡 研究证明MSCs通过caspase 3途径以细胞依赖性方式对小鼠肿瘤细胞和腹水性肝癌细胞具有抑制作用。还发现，MSCs 增加了 p21 的 mRNA 表达，p21 是细胞周期的负调节因子。这些数据强烈暗示，MSCs 通过诱导 G0/G1 期阻滞和癌细胞凋亡，在没有宿主免疫抑制的情况下发挥肿瘤抑制作用。 在异种移植播散性非霍奇金淋巴瘤的 SCID 小鼠中，MSCs 显示出抗癌活性。单次注射 MSC 可提高侵袭性淋巴瘤动物的存活率。另据报道，MSCs 与内皮细胞直接共培养时会显着诱导内皮细胞凋亡，这表明 MSCs 通过内皮细胞凋亡发挥抗血管生成活性。 这些发现与研究结果一致，这些研究表明 MSC 在具有高血管分布的卡波西肉瘤和体外内皮细胞培养物中表现出有效的抗血管生成活性 。此外，科学家Dasari 等人。报道了通过人脐带来源的间充质干细胞（hUCBSC）处理下调抗凋亡抑制剂，X连锁凋亡蛋白抑制剂（XIAP）通过激活caspase-3诱导胶质瘤细胞和异种移植细胞的凋亡和 caspase-9 。最近，高密度培养的 MSCs 表达 I 型 IFN，导致乳腺癌细胞、MCF-7 和 MDR-MB-231 细胞死亡。此外，用 IFN-γ 引发或用三维系统培养的 MSC 可以表达 TRAIL，从而诱导肿瘤细胞特异性凋亡。 3.2.细胞周期调控 间充质干细胞分泌多种细胞因子，通过 CyclinA、CyclinE、CyclinD2 和 p27KIP1 的表达在 G1 期诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞，尽管是短暂的。从脂肪组织 (ADSC) 和 ADSC 条件细胞培养基分化而来的人类基质细胞可抑制肿瘤。 此外，在没有细胞凋亡的情况下，ADSC 条件细胞培养基在 G1 期停滞后刺激癌细胞坏死。最后，当 ADSC 被引入胰腺腺癌时，肿瘤没有生长。同样，在体外用 MSCs 培养的肿瘤细胞也在 G1 期停滞。然而，当非肥胖糖尿病重度联合免疫缺陷小鼠注射间充质干细胞和肿瘤细胞时，与单独注射肿瘤细胞相比，它们的生长更加增强。 尽管据报道 MSCs 可以在体外诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞，但对其确切机制知之甚少。在我们的实验中，可以在某些肿瘤细胞类型和某些共培养条件（培养基类型、细胞浓度或共培养时间）下诱导细胞周期延迟或停滞。虽然我们无法解释确切的机制，但包括我们在内的不同群体的许多研究表明，确实会发生肿瘤细胞周期停滞。 3.3.细胞信号的调节 磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 和 WNT/β-连环蛋白信号通路控制细胞存活、增殖、生长、迁移和代谢。在肿瘤生物学中，许多研究描述了 AKT 信号传导对肿瘤细胞迁移、侵袭和存活的要求。WNT 信号通路也与乳腺癌、肝癌、结肠癌、皮肤癌、胃癌和卵巢癌的发生有关 。在卡波西肉瘤模型中，静脉注射的 MSCs 迁移到肿瘤并通过抑制 AKT 有效抑制肿瘤增殖 。 此外，在胶质瘤细胞中，PTEN 被 hUCBSC 上调，导致 AKT 下调。除了抑制 PI3K/AKT 信号通路外，MSCs 还可以通过诱导 DKK-1 的表达来抑制 WNT/β-catenin 通路。这些发现表明，MSCs 分泌的 DKK-1 在人类癌细胞系（肝细胞，H7402 和 HepG2；乳腺，MCF-7；造血，K562 和 HL60）中下调 β-连环蛋白。当使用中和抗 DKK-1 抗体或 RNAi 抑制 DKK-1 活性时，观察到 MSCs 对肿瘤细胞增殖的抑制作用减弱。 3.4.炎症浸润的诱导 尽管 MSCs 可以抑制免疫反应，但据报道，肿瘤细胞和 MSCs 的共同给药导致粒细胞和单核细胞的浸润增加，而不是单独使用肿瘤细胞或 MSCs 在体内单独治疗。他们使用预先形成的明胶基质，掺入大鼠结肠癌细胞和/或 MSC，然后通过手术将其皮下移植到大鼠体内，以监测肿瘤生长和随后的炎症反应。间充质干细胞抑制大鼠结肠癌。在 与肿瘤和 MSCs 共同注射的大鼠中，粒细胞和巨噬细胞的浸润增加明显高于在没有 MSCs 的情况下注射肿瘤的大鼠。这些数据表明，MSCs 在该模型中具有促炎作用，尽管 MHC-I 类的表达低且 MHC-II 类在 MSCs 中不存在。事实上，研究人员观察到粒细胞和巨噬细胞的浸润程度也有所增加，但在明胶中仅添加 MSC 时程度较轻。 4. MSCs 作为促凋亡剂的运送工具 无论递送途径如何，例如静脉内、腹膜内或脑内，MSC 都具有迁移和浸润到肿瘤微环境中的能力。然而，众所周知，将 MSCs 全身给药到血管系统会导致 MSCs 在肺中大量积累。 此外，在 MSC 治疗肝衰竭的情况下，根据注射途径和肝脏状态，MSC 可以分化为肌成纤维细胞。因此，必须考虑根据疾病状态（包括肿瘤状态）的注射途径和最佳治疗时机，以减少 MSCs 的副作用。 据报道，细胞数量和输注速度是制定干细胞移植安全方案的关键因素。此外，科学家Schrepfer 等人，证明用静脉注射硝普钠预处理可以减少肺中的细胞捕获。 基于这种归巢肿瘤的能力，MSCs 可用于将促凋亡剂直接输送到肿瘤微环境中。大量研究使用经过改造的 MSCs 来表达和递送多种抗癌药物，例如 I 型干扰素（IFN-α 和 IFN-β）、IL-12、IL-2、CXCL1、溶瘤病毒、细胞因子脱氨酶、纳米颗粒, 和 TRAIL。 过表达 IL-2 的 MSC 可改善对神经胶质瘤和黑色素瘤的免疫监视，并减少皮下模型的转移。MSCs 表达的 CXCL1 和 IL-12 激活 T 细胞和 NK 细胞，并导致肺和乳腺肿瘤和黑色素瘤的显着减少。因为 IFN-α、IFN-β 和 TRAIL 的局部浓度可以通过基因工程 MSCs 增加，所以 IFN-α、IFN-β 和 TRAIL 在抑制肿瘤块和动物存活方面的活性比系统性治疗中使用的 IFN-α、IFN-β 和 TRAIL 的活性 。 MSCs 还被设计用于传递条件复制性溶瘤病毒，这些病毒选择性地靶向和抑制肿瘤细胞而不影响正常细胞，以减少肿瘤生长和转移。此外，MSCs 可用于提高基于纳米颗粒药物递送系统的癌症治疗的靶向效率，并通过在肿瘤部位的 MSCs 中表达转化酶来增强前药的细胞毒性。 5 结论 尽管再生医学中的 MSC 治疗在患者中被认为是可行和安全的，但必须仔细检查 MSC 促进已存在肿瘤的肿瘤发生的能力。这篇综述强调了 MSC 介导的肿瘤支持或抑制作用的机制，然后讨论了 MSCs 对肿瘤治疗的可能调节作用。 间充质干细胞表现出对肿瘤的趋向性，然后浸润肿瘤基质。这些细胞彼此相互作用并与癌细胞相互作用，从而促进肿瘤生长。间充质干细胞以多种机制促进肿瘤生长，包括 (1) 通过转变为肿瘤相关成纤维细胞；(2) 通过抑制免疫反应；(3) 通过促进血管生成；(4) 通过刺激上皮-间质转化 (EMT)；(5) 通过对肿瘤微环境的贡献；(6)通过抑制肿瘤细胞凋亡；(7)通过促进肿瘤转移。 与肿瘤增强特性相反，许多研究报告说 MSCs 可以阻止肿瘤的生长。间充质干细胞通过增加炎症浸润、抑制血管生成、抑制 Wnt和 AKT 的信号传导以及诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来抑制肿瘤生长。
无数的细胞类型可以影响肿瘤的进展。此外，MSCs 引入肿瘤微环境的时机对于阐明 MSCs 在肿瘤支持或抑制中的双重作用可能至关重要。在几项研究中，当将 MSCs 引入已建立的肿瘤中以及当 MSCs 与肿瘤的直接接触被明胶基质抑制或在肿瘤起始期间静脉内递送 MSCs 时，观察到肿瘤生长抑制。 相比之下，许多研究表明，当同时注射 MSCs 和肿瘤细胞时，肿瘤会得到促进。基于 MSCs 对肿瘤的显着趋向性，MSCs 可用于将促凋亡剂直接递送到肿瘤微环境中以进行肿瘤治疗。更强有力的研究表征 MSCs 支持或抑制肿瘤的机制可能会增加 MSCs 在再生医学中的利用，而不会有促进预先存在的肿瘤细胞生长的风险，并促进使用 MSCs 开发具有最小副作用的治疗策略的可能性。 |
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