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2022 年 3 月 20 日生理学杂志 J Physiol.在线发表了一篇关于外泌体的文章，Exosomes and the cardiovascular system: role in cardiovascular health and disease（外泌体和心血管系统：在心血管健康和疾病中的作用），J Physiol. 2022 Mar 20. doi: 10.1113/JP282054. Online ahead of print。文章作者Karla B Neves , Francisco J Rios等来自英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所和马德里自治大学 (UAM) 医学院医学系生物医学研究所 La Princesa 医院 (IIS-IP)等。 关注公众号，了解更多行业信息 文章作者指出：外泌体是膜结合的细胞外囊泡 (EV)，几乎在所有真核细胞的内体区室中产生。它们是在多泡体和质膜融合后形成的，并从其亲代细胞中携带蛋白质、核酸、脂质和其他细胞成分。 多种因素影响它们的产生，包括细胞应激和损伤、体液因素、循环毒素和氧化应激。它们通过将货物（蛋白质、脂质、RNA）从一个细胞转移到另一个细胞的能力，在细胞间通讯中发挥着重要作用。 外泌体与各种疾病的病理生理学有关，包括心血管疾病 (CVD)、癌症、肾脏疾病和炎症性疾病。 此外，循环外泌体可作为几种病理过程的诊断和预后策略的生物标志物。特别是含有外泌体的 miRNA 已被建议作为诊断和预后心肌损伤、中风和内皮功能障碍的生物标志物。 它们还可能具有治疗潜力，可作为载体以靶向方式提供治疗，例如提供保护性 miRNA。转染技术正在开发中，以向外泌体加载所需的货物，例如蛋白质或 miRNA，以实现宿主细胞或组织中的上调。 该领域的这些进展有可能有助于在早期临床阶段检测和监测患者疾病的进展，以及有针对性的药物输送。外泌体在心血管疾病（ CVD ）中的主要特征和作用。 外泌体及其货物携带多种生物活性因子和信号分子，这些生物活性因子和信号分子与许多心血管疾病有关，包括肺动脉高压、脑损伤和中风、血管疾病以及肾脏和心脏疾病。 作者强调了外泌体的一些生理和病理作用，这些作用不仅与肾脏和心脏保护等有益作用有关，而且与各种心血管疾病的病理生理学有关，包括高血压、肾衰竭和缺血性心脏病。 外泌体作为非侵入性生物标志物在整个疾病发展过程中的诊断和预后策略的作用也得到了解决。特别是含有外泌体的 miRNA，在很大程度上被认为是心肌损伤、中风、急性肾损伤和内皮功能障碍的生物学标志物。 最后，作者还讨论了外泌体的治疗潜力，特别是通过转移保护性 miRNA 和开发中的转染技术来为外泌体加载所需货物（例如蛋白质、miRNA）以实现宿主细胞或组织中的上调的机制。
图例 外泌体在心血管疾病中的主要特征和作用。 外泌体及其货物携带多种生物活性因子和信号分子的示意图，这些生物活性因子和信号分子与许多心血管疾病有关，包括肺动脉高压、脑损伤和中风、血管疾病以及肾脏和心脏疾病。 外泌体治疗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化发展的一个基本进展是单核细胞/巨噬细胞聚集到血管壁中以产生促炎细胞因子。据报道，分子工程化的 M2 巨噬细胞衍生的外泌体（用 5-氨基乙酰丙酸己酯盐酸盐进一步电穿孔）通过促进抗炎细胞因子的释放来减轻炎症。丹皮酚可通过显着增加单核细胞外泌体中 miR-223 的表达和抑制 STAT3 通路来限制动脉粥样硬化。载有热休克蛋白 27 (HSP27) 的外泌体显着刺激 NF-κB 活化和 IL-10 释放，这表明外泌体可以作为抗炎治疗的载体。 外泌体治疗心肌梗死病 经常导致不良临床结果的心肌梗死仍然缺乏有效的治疗方法，特别是对于那些没有进行血管血运重建的患者。因此，目前的临床治疗主要基于症状的容易程度，而不是修复梗塞的心肌细胞。 外泌体显示心肌梗死后心肌细胞具有显着的抗凋亡作用。运动衍生的外泌体 miR-342-5p 在左前降支动脉闭塞后通过靶向 Caspase9 和 Jnk2 抑制心肌细胞凋亡。过表达 miR-21 的细胞外囊泡（ EV ）可显着降低 PDCD4 表达并减轻心肌细胞凋亡 。 缺氧条件下的骨髓间充质干细胞 (MSCs) 衍生的外泌体 (Hypo-Exo) 还可以通过富集 miR-125b-5p 和抑制基因 p53 和 BAK1 的表达来保护心肌细胞免于凋亡。 此外，内皮祖细胞衍生的外泌体 (EPC-EX) 中的 miR-210 对缺氧/复氧损伤的人内皮细胞具有抗凋亡功能。远程缺血预处理诱导的外泌体 (RIPC-Exo) 也可以将 miR-24 转移到心肌中以抑制细胞凋亡。 外泌体显现出优越性和不可替代的生物学功能，治疗性外泌体的临床应用充满希望。首先，由于磷脂双层膜的保护，外泌体可以避免吞噬作用并绕过溶酶体的吞噬，从而表现出更长的循环半衰期。其次，外泌体的磷脂双层也有利于与受体细胞膜的融合。第三，来自动物或患者的外泌体具有高同源性和低免疫反应，以避免外泌体降解。最后，据报道，“归巢”效应的外泌体调节靶向产生外泌体的细胞类型，这可以为外泌体的递送提供捷径。 治疗性外泌体的来源 据报道，与 心血管疾病相关的治疗性外泌体的来源通常是心血管衍生的内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和心脏成纤维细胞。 近年来，一些研究强调了间充质干细胞来源的外泌体（ MSC-Exo） 治疗在心脏保护方面的价值，间充质干细胞（MSC） 可以分泌最多的外泌体。此外，其他研究发现循环-Exo、脂肪细胞-EVs、肝细胞-EVs均伴有不同程度的异质性，均对心血管疾病具有治疗作用。 在外泌体中装载治疗性货物 尽管许多治疗性货物以前是亲代细胞所固有的，但一些治疗性货物只能通过人工方式加载到外泌体中。通常，货物可以通过与脂质体融合、将分子吸附到外泌体表面和插入脂质来装载。 据报道，一些程序，如孵化、电穿孔、超声处理等可以促进货物装载。在选择货物的装载方式时，我们应该考虑装载效率，以及这种装载方式是否会改变外泌体的物理和化学特性。此外，膜蛋白 Lamp2a 可以增加 miRNA 加载到 EV 中。药物诱导的二聚化、可逆的光可裂解蛋白和几种先进的工程外泌体方法也有助于装载内源性货物。 外泌体的给药方式 通常，治疗性外泌体通过静脉注射并通过循环系统作用于心血管疾病，作为基本治疗方法。然而，大多数这些外泌体被肝脏或脾脏吸收。加载归巢肽已成为优化外泌体递送的流行方式。 在心血管领域，一些与动脉粥样硬化有关的归巢肽和缺血/再灌注损伤的心肌细胞已被鉴定并应用于治疗方案。 研究人员已经证明，与缺血性心肌靶向肽 (IMTP) 融合的工程外泌体越来越多地在缺血性心脏区域积累。此外，据报道，与心脏归巢肽 (CHP) 缀合的外泌体在梗塞心脏中具有更高的保留。 另外，报道了局部注射细胞外囊泡（ EV）可减轻临床前心肌梗死 (MI) 动物模型中心肌细胞和内皮细胞的凋亡。为了减少运输过程中的损失，有研究报告说，掺入藻酸盐水凝胶中的 sEV 作为一种新的治疗方案。由细胞外基质和心脏基质细胞 (CSC) 组成的现成治疗性心脏贴片已在 MI 模型中得到证实。上面的例子证明了外泌体局部递送的优越性，提高了外泌体的保留率。 近年来，外泌体对心脏病的治疗作用逐渐被发现。作者总结了外泌体作为药物输送载体的研究进展。在进入临床转化之前，必须有一个完善的外泌体治疗理念，而外泌体领域的开创性研究是肿瘤相关研究。我们可以利用肿瘤相关研究来优化治疗方案。当然，针对 CAD 的治疗方案也需要注意心血管谱系的特异性。 |
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