【原】新型CAR-NK细胞疗法在白血病和淋巴瘤治疗中显示出安全性和有效性

干细胞与外泌体 2022-07-27 发布于广东

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2022 年 4 月 27 日，Nkarta公司宣布，该公司的两款主打嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞候选疗法NKX101和NKX019在治疗接受过大量治疗的急性髓细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中显示出安全性和有效性。这是 Nkarta公司首次公布其CAR-NK研发项目的临床试验结果，这一结果也展示了即用型NK细胞疗法的广阔前景，受到业界广泛关注。

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根据 Nkarta, Inc.1 的新闻稿，两种嵌合抗原受体 (CAR) 工程自然杀伤 (NK) 细胞疗法 NKX101 和 NKX019，在治疗经过大量预处理的急性髓性白血病 (AML) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中显示出有希望的安全性和有效性迹象。

这些数据来自 2 项独立的剂量发现研究，1 项检查 NKX101 在复发/难治性 AML 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 中的作用，另一项是评估 NKX019 作为多剂量的安全性和抗肿瘤活性的 1 期研究, 复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的多周期单药治疗 (NCT04623944, NCT05020678)。

“我们很高兴看到我们的 CAR NK 联合领先候选药物 NKX101和 NKX019，在经过大量预处理的患者群体中显示出如此惊人的早期单药活性，具有卓越的安全性，没有与 CAR T 细胞疗法相关的副作用，” Nkarta 总裁兼首席执行官 Paul J. Hastings 在新闻稿中说。“这些跨越多个适应症的令人鼓舞的数据进一步验证了 Nkarta 一流的 NK 细胞平台，因为我们寻求通过将 NK 细胞的安全优势与旨在使细胞受益的现成模式相结合来改变癌症治疗。在社区环境中可获得治疗。”

在 NKX101 的研究中，5 名复发/难治性 AML 患者每剂接受 10 亿或 15 亿个 CAR NK 细胞治疗。输注后，60% 的患者出现完全缓解 (CR)。在这些患者中，3 人中有 2 人的微小残留病 (MRD) 检测也呈阴性。

第二项研究包括评估 CD19 靶向治疗 NKX019。当以每剂 10 亿个 CAR 阳性 NK 细胞的 3 剂方案给药时，在 6 名复发性或难治性 NHL 患者中的 5 名中发现了诱导反应。

两项研究均未观察到剂量限制性毒性，也未观察到与 CAR T 细胞疗法相关的常见不良反应 (AE)。此外，在给予 CAR NK 细胞后，两项研究均未报告细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病的病例。

到 2022 年 4 月 21 日，共有 21 名患者，其中 17 名患有 AML 和 4 名患有高危骨髓增生异常综合征（ MDS ），被纳入探索 NKX101的 1 期研究。ECOG体能状态低于2分、器官功能正常、血小板计数≥30,000/uL以及能够并愿意接受白细胞分离术的合适的单倍体匹配相关供体的患者有资格参加。

试验的主要终点包括安全性和耐受性、对 NKX101的反应率，以及经历剂量限制性毒性的受试者比例。次要终点包括评估 NKX101 的半衰期、持续时间、评估宿主对 NKX101 的免疫反应和反应率。

患者接受了大量预处理，并接受了中位数的 3 种先前治疗线（范围，1-12），包括先前用于 AML 的 venetoclax (Venclexta)。在基线时，27% 的骨髓样本（范围为 3% 至 85%）中存在原始细胞的中位百分比。

在第 1 部分中，患者接受氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除，然后每周 3 或 2 次 NKX101。第 2 部分中的受试者将接受氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除或氟达拉滨/阿糖胞苷 (ara-C)，然后根据特定的扩展队列每周 3 或 2 剂 NKX101。在方案 A 中，患者将在 28 天周期的第 0、7 和 14 天服用 3 剂 NKX101，而给予方案 B 的患者将在 28 天周期的第 0 天和第 7 天服用 2 剂 NKX101。

在 2 剂组中，最高剂量由每次输注 15 亿个细胞组成。该组招募了 3 名 AML 患者，在该剂量水平下未观察到反应。2 剂组中的第二组每次输注接受 150 到 4.5 亿个细胞。本组有 3 例 AML 患者和 2 例 MDS 患者。在 AML 患者中，总体缓解率 (ORR) 为 33%，在 MDS 患者中未观察到缓解。

在 3 剂量组中，患者接受的最高剂量是每次输注 10 亿至 15 亿个 CAR+ NK 细胞。该组包含 5 名 AML 患者和 2 名 MDS 患者。MDS 患者未观察到反应，AML 患者的 ORR 为 60%，均为 CR。在 3 剂量组中也给予了 1 亿至 3 亿的较低剂量。6 名 AML 患者接受了该剂量，其中 4 名患者出现反应（ORR，67%）。没有 CR。没有 MDS 患者接受该剂量治疗。在 3 剂组的所有剂量大小中，AML 患者的 ORR 为 47%（17 人中的 8 人），CR 率为 18%（17 人中的 3 人）。

最常见的不良事件 (AE) 是与淋巴耗竭相关的不良事件，最常见的≥3 级 AE 是血小板减少症 (48%)、发热性中性粒细胞减少症 (38%)、中性粒细胞减少症 (33%) 和贫血 (29%)。两名患者经历了 2 级输液反应。

“复发/难治性急性髓性白血病是一种历来难以治疗的疾病，由于缺乏有效的治疗方法，癌症患者和治疗他们的人面临的选择很少，”NKX101 临床试验的研究员 Marcello Rotta 医学博士，科罗拉多血癌研究所 (CBCI)，隶属于长老会/圣路易斯的 Sarah Cannon 癌症研究所。卢克医疗中心在一份声明中说。“如这些初步研究结果所示，使用工程化 NK 细胞在 R/R AML 中具有相应 MRD 阴性的完整反应令人鼓舞。我们期待领导进一步调查，以更好地了解 CAR NK 方法的全部潜力。”

在 2022 年 4 月 21 日对评估 NKX019 的研究进行数据分析时，13 名患者参加了各种组织学检查。其中包括研究 5 名侵袭性大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)、3 名 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、3 名滤泡性淋巴瘤、1 名套细胞淋巴瘤 (MCL) 和 1 名边缘区淋巴瘤患者(MZL)。

组织学或细胞学确诊为复发/难治性 B 细胞 NHL 或慢性淋巴细胞白血病或 B-ALL、ECOG 体能状态 0 或 1、可测量疾病、已接受 ≥2 线治疗的患者可纳入本研究，在完成之前的治疗线、足够的器官功能等后的 12 个月内没有反应或复发。

该研究的主要终点是安全性/耐受性，以及经历 NKX019 剂量限制性毒性的受试者比例。次要终点包括评估 NKX019 半衰期、持续时间、评估宿主对 NKX019 的免疫反应和 ORR。

在这项研究中，患者接受了中位数的 4 线治疗（范围，2-7），并在美国（n = 3）和澳大利亚（n = 10）招募了患有广泛疾病的患者。此外，在第 0、7 和 14 天，以每剂 3 亿个细胞或每剂 10 亿个细胞的方式施用了 3 剂 NKX019。在第一剂 NKX101 之前，所有患者都接受了氟达拉滨和环磷酰胺淋巴清除。

所有 NHL 亚型的 ORR 在 3 亿剂量下为 50%，在 10 亿细胞剂量下为 83%。这些组显示出 25% 和 50% 的 CR 率。B-ALL 患者未见反应。在 3 亿剂量组中，没有患者接受 MCL 或 MZL 治疗，在接受此剂量治疗的 LBCL 患者（n = 3）中，显示出 1 例部分缓解（33%）。此外，1 名接受此剂量治疗的滤泡性淋巴瘤患者获得 CR。

共有 2 名 LBCL 患者接受了 3 剂 NKX019，每剂 10 亿个细胞。1 名患者 (50%) 经历了 CR。还有 1 名 MCL 患者和 1 名 MZL 患者在该剂量水平下治疗，他们各自经历了 CR。有 2 名滤泡性淋巴瘤患者接受此剂量水平的治疗，ORR 为 100%，完全由部分缓解组成。

在安全性方面，NKX019 表现出与 NKX101 研究中所见的相似性。最常见的 3 级或更高级别 AE 是中性粒细胞减少症 (69%)、血小板减少症 (38%)、发热性中性粒细胞减少症 (23%) 和贫血 (15%)。此外，1 名患者经历了 1 级输注部位反应。

“CAR T 细胞疗法的治愈潜力确实显着，但许多符合条件的患者仍未治愈，批准的自体 CAR T 疗法的安全性和后勤挑战是障碍，”NKX019 试验的研究者迈克尔·迪金森 (Michael Dickinson)，医学博士，领导、侵略性淋巴瘤疾病组、临床血液学、彼得麦卡勒姆癌症中心和皇家墨尔本医院，在一份声明中说。“NKX019 试验证明了我们领域的持续进步。NKX019 在具有一系列 NHL 组织学的患者中显示出明显的活性，没有其他细胞疗法预期的那种毒性，支持继续探索这种 CAR NK 候选药物。”

根据 Nkarta Inc. 的说法，这两项研究目前正在招募 t3 剂量方案的患者，每剂 15 亿个 NK 细胞的剂量发现部分。未来的医疗会议。

关于Nkarta

Nkarta Therapeutics 成立于2015年，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于研发“通用型” CAR-NK细胞疗法。2020年7月，Nkarta登陆纳斯达克，目前市值超10亿美元。2020年11月12日，Nkarta宣布其主要候选产品NKX101用于治疗复发/难治性急性髓系白血病（r/r AML）或高风险骨髓增生异常综合症（MDS）的首次人体试验已完成首例患者给药。