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流变学是一门描述外力作用下物体形变的学科，此处“物体”可以是固体、液体和气体，如果引入时间变量，那么“万物皆可流”。 在流变学中，表征物体流动的参数为黏度，表征物体形变的参数为模量，影响物体流变学参数的因素有温度、压力、剪切速率、时间、电场和磁场。在药学领域，流变学的应用主要集中于注射剂、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂和透皮贴剂。 2020年5月14日，CDE发布《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，明确已上市的化学药品注射剂仿制药，需开展包括黏度在内的质量一致性评价。2020年12月23日，CDE发布《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则》，提出需要考察透皮贴剂的黏弹性能，如弹性模量G'，黏性模量G"，蠕变柔量J等，并应重视对贴剂冷流效应的流变学研究。2021年3月CDE发布《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》，明确应对仿制品与参比制剂的流变特性（包括剪切应力与剪切速率的完整流动曲线，屈服应力和蠕变试验、线性粘弹性响应）进行对比研究。 接下来将以半固体制剂为例，介绍流变仪在处方工艺开发过程中的应用。 01 流动曲线 半固体制剂一般属于剪切变稀的非牛顿流体。利用流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线，来模拟半固体制剂从静置，到管内挤出，再到涂抹使用的情况。低剪切（≤0.01s-1）用于评估分散体系沉降行为；中剪切（1~100s-1）用于评估品在运输、摇晃、搅拌过程中的稳定性；高剪切（>1000s-1）用于评估快速涂抹过程中的易用性。最理想的状况是静置阶段半固体制剂黏度大，泵送过程中黏度适中，涂抹过程中黏度变小。不同处方工艺制备的半固体制剂，由于药物的分散状态，液滴粒径大小，基质组成不同，黏度存在差异。 黏度不同将影响药物在基质中的扩散行为，最终造成产品的皮肤药动学行为存在差异。
02 黏度温度曲线 半固体制剂的黏度除了受剪切力影响，也受环境温度影响。通过流变仪可给出半固体制剂黏度温度虚线，预测半固体制剂在不同温度下储存的稳定性。
03 屈服应力 屈服应力可通过应力-应变曲线测得，代表样品流动需要的最小剪切力。屈服应力反应制剂内部微观结构及微粒间相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于体系稳定，是评估半固体制剂体系物理学稳定性的重要参数。但屈服应力过大也会导致药品挤出或倾倒困难，使用便利性降低。 确定目标产品屈服应力，是半固体制剂处方工艺开发过程中需考虑的问题之一。
04 线性黏弹性 半固体制剂黏弹性特征说明半固体兼具液体和固体的性质。一般来说，药物有效成分的含量、分散状态、液滴粒径大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品黏弹性模量的影响差异，就能为产品质控或配方研发提供方向。通过流变仪的震荡扫描可获得弹性模量G'用于评估制剂通过弹性储存能量的能力，黏性模量G"用于评估制剂通过热耗散能量的能力，并计算损耗因子Tanδ（G"/G'）用于评估制剂粘性和弹性行为的相对重要性，计算复数模量G*（G'+ G"）用于评估制剂抵抗变形的能力。当G'等于G"时，所对应的剪切力值，表示乳膏内部结构承受外部应力的能力。Tanδ越小及G*越大表明半固体制剂内部结构越稳定，但是弹性模量G'过大，Tanδ过小会导致基质润湿能力下降，初粘性降低，半固体制剂在皮肤上的铺展能力降低。
05 蠕变与恢复 蠕变恢复的测试原理为施加固定的剪切力持续一段时间，使样品产生形变；之后撤去剪切力，样品由于弹性的存在，形变会有一定程度的恢复；而黏性的存在又使形变不能完全恢复。施加的力一般需在线性黏弹区内，蠕变时间要使样品达到稳态。蠕变恢复可表征样品的流动性与黏弹性。通过流变仪可获得评估半固体制剂形变能力的参数J，即柔量。柔量可评估制剂内部微观结构不被破坏的前提下，制剂所能达到的最大形变量，是评估制剂弹性行为的重要参数，在贴剂的处方工艺中应用更多一些，常用于评估贴剂的冷流现象。
06 触变性 触变性是一种可逆的溶胶现象，普遍存在于高分子悬浮液中，代表流体粘度对时间的依赖性。流变仪可测定半固体制剂的触变环，触变环面积越大，说明制剂需要更久的时间回复初始黏度及微观结构，进而表明制剂内部结构更细碎也更易碎，为制剂的处方工艺筛选指明方向。 基于对流变学的理解，通过工艺控制得到具备合适流变特性的制剂在药学开发过程中意义重大。 |
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