鹦鹉热衣原体肺炎是一种由鹦鹉热衣原体感染所引起的动物源性传染病，其约占社区获得性肺炎的1%。鹦鹉热衣原体感染的临床表现多样，可从无症状感染到重症非典型肺炎和全身性疾病。目前，该疾病的诊断主要依靠实验室检查，这使得早期诊断较为困难。二代测序技术可以快速筛查病原体，有助于及时明确病原体以启动特异性抗感染治疗。本文报道了2例重症鹦鹉热衣原体肺炎病例，通过二代测序方法在血液、痰及支气管肺泡灌洗液中检出鹦鹉热衣原体，且经治疗后好转出院。同时，我们进行了相关的文献综述，其中共包括36例感染病例。
病例1
患者男，50岁，主因「高热4天，伴咳嗽、咳痰、呼吸困难2天」于2020年12月2日入院，他的职业是办公室职员。
4天前患者外出旅行后出现发热，最高体温40℃，伴乏力、肌肉疼痛和寒战，自行口服扑热息痛和泰诺林后无明显好转。2天前就诊我院发热门诊；完善血常规提示白细胞 9.21(*10^9/L)，中性粒细胞百分数 82.9(%)↑；胸部CT（图1）提示右肺上叶、中叶见斑片状高密度影及磨玻璃密度影。考虑诊断为肺部感染，给予莫西沙星和泰能静脉输注抗感染治疗，但是治疗效果不佳。1天前患者氧合指数下降至83，立即转入ICU，给予紧急气管插管连接有创呼吸机辅助通气。
Figure 1. The chest computed tomography CT of case 1 before admission (2020-11-29).
患者既往患有高血压4年余，口服拜新同及洛汀新治疗，未系统监测血压。患者近期有外地旅居史（山东省诸城市至高密市），但其新型冠状病毒核酸检测及抗体均为阴性。
入院查体提示体温38.2℃，脉搏128次/分，呼吸20次/分，血压140/88mmHg，气管插管连接有创呼吸机辅助通气，镇静状态，Glasgow评分3分，查体不合作，全身皮肤可见花斑，双手及双足皮温低。双肺散在湿啰音，右肺为著。患者血常规及降钙素原结果见图2，其它实验室检查结果见表1。
Figure 2. Changes in blood routine and procalcitonin (PCT) results of case 1 during hospital stay.
患者入院后诊断I型呼吸衰竭、重症肺炎明确。在气管插管连接有创呼吸机辅助通气基础上，患者血氧饱和度仅维持于90%左右，氧合指数73，遂给予体外膜肺氧合（ECMO），根据患者病情调整参数；并予以镇静、镇痛治疗，根据ACT（120-160s）或APTT（60-80s）来调整肝素的使用。同时，给予左氧氟沙星、泰能、奥司他韦治疗和营养支持。为明确病原体，入院后第2天行支气管镜肺泡灌洗液二代基因测序检测，入院后第3天结果回报为鹦鹉热衣原体。根据此结果调整抗生素为阿奇霉素、米诺环素和泰能。经过治疗，患者病情逐渐稳定，肺部炎症逐渐吸收（见图3）。患者于入院后26天出院。1周后（2021-1-1）复查，患者一般情况好，复查胸片示双肺炎症减轻（见图3）。
Figure 3. The chest images of case 1 after admission.
病例2
患者男，57岁，主因「发热1周，伴咳嗽、咳痰、呼吸困难4天」于2020年10月17日入院。
1周前患者无明显诱因出现发热，体温最高为38.9℃，伴有畏寒、乏力、纳差，自行口服头孢类抗生素后仍无明显改善。4天前出现咳嗽、咳白色粘痰，伴有呼吸困难，乏力及纳差进行性加重。3天前就诊于当地医院，患者血压低至68/ 40mmHg, 胸部CT示双肺炎症、肺部占位性病变（见图4），考虑为重症肺炎、感染性休克、I型呼吸衰竭，给予哌拉西林舒巴坦抗感染治疗。2天前转入我院ICU，再次复查胸部CT提示肺炎进展，先后予以储氧面罩及无创呼吸机辅助呼吸，低氧血症难以纠正，遂行气管插管连接有创呼吸机辅助呼吸。自发病以来，患者精神、睡眠差，尿色呈浓茶色，且尿量减少，体重减轻2kg。
Figure 4. The chest computed tomography CT before admission of case 2.
患者40年前曾行脾肿瘤切除手术，32年前因「肝硬化、消化道出血」行食管静脉硬化治疗。24年前诊断「门静脉先天畸形、肝硬化」行手术治疗。近2个月患者在养鸡场工作。有吸烟史30年，否认家族性遗传病史。
入院查体提示体温36.8℃，脉搏83次/分，呼吸29次/分，血压132/85mmHg，PaO2 75mmHg，气管插管连接有创呼吸机辅助通气下，急性面容、表情痛苦，镇静状态，查体不合作，有肝掌和蜘蛛痣，双肺可闻及湿啰音，心率94次/分，心律绝对不齐，第一心音强弱不等。患者血常规及降钙素原结果见图5，其它实验室检查见表1。患者完善的痰涂片找结核菌、真菌均为阴性。
Figure 5. Changes in blood routine and procalcitonin (PCT) results during hospital stay of case 2.
患者入院后诊断重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、I型呼吸衰竭明确，给予泰能、莫西沙星抗感染治疗，并予物理降温、血浆输注、利尿等对症治疗。入院后送检血及痰的二代测序，结果回报为鹦鹉热衣原体。结合患者近期有家禽接触史，考虑此诊断明确，调整抗生素为米诺环素、阿奇霉素及泰能，期间根据病情变化及胸部影像学结果（见图6、图7）调整抗生素的使用及有创呼吸机的参数。经积极抗感染、支持治疗后，患者病情平稳、肺部炎症较前吸收，于入院后17天拔除气管插管。
Figure 6. The chest images of case 2 after admission.
Figure 7. The chest computed tomography (CT) of case 2 after admission.
住院期间对于患者出现的房颤进行了对症治疗。同时，患者入院后曾有尿素、肌酐、肝功能及胆红素偏高，注意保护重要脏器、维持水电解质平衡。最后，患者于入院后25天出院。1周后（2020-11-18）复查，患者一般情况好，胸片示双肺炎症较前明显好转减轻，左侧仍留有少量胸腔积液。
讨论
鹦鹉热衣原体是一种专性细胞内寄生的革兰氏阴性菌，可在鹦鹉和其他禽类(如鸡、鸭)的组织、血液和粪便中被发现。鹦鹉热衣原体主要感染鸟类，但人类呼吸道吸入受鹦鹉热衣原体污染的气溶胶也可致病。根据鹦鹉热衣原体外膜蛋白A基因（ompA）序列差异，鹦鹉热衣原体被分为10个基因型，即A~G、WC、E/B及M56型。其中基因型A和E可感染人类。鹦鹉热衣原体感染多为偶发，但也有聚集性爆发的报道。
鹦鹉热衣原体肺炎多发生于中青年人群，超过一半的患者有鸟类接触史。在我们所综述的报道中（见表2），大部分病例（77.8%，28/36）均有鸟类接触史。鹦鹉热衣原体肺炎临床表现无特异性，可表现为高热、恶寒、头痛、肌痛、咳嗽和肺部浸润性病变等，病情严重者可发展至重症肺炎，可有预后不佳。表2中，患者出现了发热（97.2%，35/36）、咳嗽（75.0%，27/36）、头痛（33.3%，12/36）、肌痛（36.1%，13/36）等症状，有些病例进展为ARDS。但多数均治愈，仅有5例（13.9%，5/36）出现了死亡。除了呼吸道症状外，鹦鹉热衣原体还可累及其它器官系统，导致心内膜炎、心肌炎、肝炎、关节炎、角膜结膜炎、脑炎。一些患者可能出现横纹肌溶解。其实在实验室检查结果中，大多数患者的白细胞总数正常。如果存在系统性疾病，患者可能会出现肝酶异常、低钠血症和血尿素氮、肌酐升高。患者也可出现CRP升高、血清白蛋白低下。本文所报道的两例病例中，均出现了发热、干咳、呼吸衰竭及ARDS；此外，病例2出现了肾功异常、凝血功能异常。
鹦鹉热衣原体肺炎的影像学表现也缺乏特异性。在回顾的病例中，大部分患者胸部影像学表现为实变或浸润影，以下叶、单侧为主，部分累及双侧，且胸腔积液少见（13.9%，5/36）。这些患者中，有两例患者的胸部影像学未见到明显异常。高分辨率CT显示部分病变区呈实变结节与磨玻璃样。本文中的两例则表现为双肺可见斑片状模糊影，且病例2还出现了胸腔积液、肺门淋巴结肿大。结合两例患者出现呼吸衰竭以及胸部影像学表现，可确诊为重症肺炎，但并不能直接确诊为鹦鹉热衣原体感染。
鹦鹉热衣原体感染的诊断主要依赖于实验室检查，包括包括细胞培养、血清学试验和PCR检测。其中，细胞培养只能在专门的实验室（生物安全等级P3）中进行，因鹦鹉热衣原体培养时有传播风险；血清学实验则显示出与其它衣原体的交叉反应，无法追踪来源，早期诊断价值较低。PCR，尤其是RT-PCR是一种更快速、更敏感、更特异的检测方法。但是，中国的大多数医院（包括许多三级医院）都无法进行鹦鹉热衣原体的PCR检测，仅在临床医生高度怀疑鹦鹉热衣原体感染的情况下才进行。在我们所回顾的病例中，大多通过PCR或血清学试验进行确诊。
近年来，二代测序技术（NGS）在病原检测方面显示出了一定的优越性。NGS可直接从患者的病变组织、体液中获取病原体信息，明显缩短检测周期，且高通量测序技术能同时检测更多的病原微生物基因序列。NGS理论上是基于特定的核酸序列，可以实现对几乎所有病原体的特异性识别，在罕见的、新的、复杂的病原体检测方面具有明显优势。NGS也存在一定的局限性，如缺乏公认的判读标准、测序结果与治疗之间的关系不明确、可能存在污染、价格昂贵，需要结合传统的检测方法PC或RT-PCR以进行验证。然而，NGS在不明原因肺炎患者的诊断和治疗中起到了一定的作用。本文的两例患者入院后行多次血、痰标本以及BALF培养均未明确病原体，最终通过痰、血、BALF的NGS检出高序列数的鹦鹉热衣原体。
在诊断过程中，需注意与其它感染相鉴别，包括Q热、军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、流感病毒等呼吸道病毒。在2020年以来新型冠状病毒（COVID-19）疫情下，也更应注重与COVID-19的鉴别诊断。
鹦鹉热衣原体感染的治疗应首选四环素类药物。在表2中，23例患者使用了四环素类药物，21例治愈，表明四环素类药物的疗效是肯定的。其次也可以考虑使用大环内酯类及喹诺酮类抗生素。鹦鹉热衣原体的治疗必须持续至少10-14天。本文的两例患者在明确鹦鹉热衣原体感染后，均调整抗生素为四环素类药物（米诺环素）。在调整抗生素后，他们的病情逐渐恢复直至痊愈，这也证实了四环素类药物对鹦鹉热衣原体感染的疗效。
此外，本文的两例患者均为重症肺炎、呼吸衰竭和ARDS，在治疗中需要进行呼吸支持以维持氧合和重症监护。病例1在治疗过程中还使用了体外膜肺氧合（ECMO）。ECMO可替代患者的心脏和肺，提供换气和灌注的功能，是一种快速发展的治疗严重急性呼吸窘迫综合征的肺损伤的替代治疗方法，还可以改善ARDS的预后。在使用ECMO的过程中，ECMO运转、氧合监测、抗凝管理、管路安全、并发症预防也很重要。
结论
由于临床特征和影像学表现均无特异性，鹦鹉热衣原体肺炎的诊断较为困难，且可进展为重症肺炎。相关的流行病学史和及时的实验室检测对于诊断十分很重要。NGS可缩短诊断所需的时间，并尽早启动靶向抗生素治疗，可用于鹦鹉热衣原体感染的早期诊断。此外，ECMO在重症肺炎的治疗的治疗上也显示较好的疗效。
论文原文：J Infect Dev Ctries 2022; 16(6):1101-1112. doi:10.3855/jidc.16166
作者介绍
代妮妮
北京大学第三医院八年制博士研究生在读。
李秋钰
北京大学第三医院呼吸与危重医学科主治医师。
闫崴
北京大学第三医院呼吸与危重症医学科，副主任医师。毕业于北京大学医学部，医学博士学位。长期从事临床工作，有丰富的经验，擅长呼吸内科慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部恶性肿瘤的诊治，以及危重症诊治。主持北自然面上项目1项，在国内外发表多篇学术论文。中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会委员。北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员。中国药学会《中国临床药理学杂志》首届千人新苗青年委员会一区委员。
感谢文章中其他作者耿嘉懿、郭炜，感谢周庆涛教授对本文的指导！
本文完
责编：Jerry
