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2022年7月份即将结束，7月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：在正常和疾病状态下，基因组中的重复序列重组在人类基因组中广泛存在 在一项新的研究中，来自日本理化学研究所、日本产业技术综合研究所、东京大学和意大利技术研究院等研究机构的研究人员发现在我们每个细胞的基因组中重复数百万次的特定基因组序列的重组在正常和疾病状态下都普遍存在。识别导致这种涉及曾经被认为是“垃圾”的DNA序列的无数重组的机制可能对理解我们的细胞如何发育以及什么会让它们变得不健康至关重要。相关研究结果于2022年7月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Recombination of repeat elements generates somatic complexity in human genomes”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.032。 在发现DNA之后，人们长期认为我们身体中的所有细胞都共享相同的遗传密码，被安全地保护在细胞核内。然而，现代DNA测序的进展对这一观点提出了挑战：我们如今知道，突变从发育的早期阶段就开始在单个细胞的基因组中积累。然而，这一现象的规模以及它是如何导致疾病的，我们并不十分了解。 在这项新的研究中，这些作者研究了某些重复的基因组序列，称为Alu和L1，并开发了一种方法来研究这些在每个细胞的基因组中重复数百万次的特定DNA序列。人们已经知道它们会相互重组，产生在癌症和其他遗传疾病中经常发现的突变。通过分析未受疾病影响的供者的DNA，他们确定了由这些重复序列的重组引起的数百万个DNA突变，并进一步发现身体的不同组织具有不同的重组特征。 2.Cell：我国科学家领衔开发出一种新的高通量基因靶向技术，绘制出小鼠基因扰动图谱 在一项新的研究中，来自中国上海科技大学、复旦大学和美国耶鲁大学医学院等研究机构的研究人员开发出一种称为iMAP（inducible mosaic animal for perturbation，诱导性嵌合动物扰动）的技术，作为一种转基因平台，它能够在小鼠体内平行地原位靶向至少100个基因。相关研究结果于2022年7月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Large-scale multiplexed mosaic CRISPR perturbation in the whole organism”。 iMAP结合了Cre-loxP和CRISPR-Cas9技术的各自优点，并利用生殖系传递的转基因，该转基因携带了大量两侧引入两个loxP位点的、串联gRNA编码单元阵列。Cre介导的重组触发了这个阵列中所有gRNA的表达，但每个细胞中只有一个gRNA，从而将小鼠转化为嵌合生物，适合用于表型表征，也适合用于通过育种高通量获得传统的单基因扰动品系。通过使用gRNA作为读数，他们绘制了一个微型的Perturb-Atlas，对39个组织的90个基因的扰动进行了编目，这产生了对背景依赖性基因功能的丰富见解，并让人们得以一窥iMAP在基因组解码中的潜力。 3.Cell：发现黑色素瘤脑转移的新见解 脑转移是癌症相关死亡的最常见原因之一，而且在晚期黑色素瘤患者中发生得非常频繁。尽管新的免疫疗法对一些黑色素瘤脑转移患者有效，但人们对黑色素瘤扩散到大脑和对许多疗法的反应率较低的原因知之甚少。 如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员完成了对黑色素瘤脑转移瘤中细胞的最全面的研究之一，发现了可能促进新一代疗法开发的细节。相关研究结果发表在2022年7月7日的Cell期刊上，论文标题为“Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.007。 论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院医学助理教授Benjamin Izar博士说，“脑转移在黑色素瘤患者中极为常见，但我们对其背后的生物学只有初步了解。我们的研究让我们对这些肿瘤的基因组学、免疫学和空间组织有了新的认识，并成为进一步发现和探索治疗的基础。” 4.Cell：新研究揭示为何大多数体外受精的胚胎无法正常发育 在人类中，受精卵并不能保证生殖成功。大多数胚胎在受精后几天内停止发育并灭亡，通常是因为它们的染色体数量不正常。如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员发现，这些错误大多是由于在细胞分裂的最早阶段，DNA复制出现了自发错误。这些发现为人类生殖的基本生物学提供了新的见解，从长远来看，可能会导致体外受精（in vitro fertilization, IVF）成功率的提高。相关研究结果于2022年7月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos”。 在许多用于体外受精的人类胚胎中，出现了一些问题：胚胎中的一些细胞有太少或太多的染色体。论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯临床与外科医学院助理教授Dieter Egli博士说，“复制基因组对早期胚胎来说是一项具有挑战性的任务。” 但是Egli的研究发现染色体异常源于细胞分裂过程中更早发生的错误，即基因组DNA被复制时。他的研究发现，如果DNA没有被精确复制，纺锤体就会发生故障，并将错误的染色体数量放入每个子细胞中。当DNA复制不正常时，纺锤体就不能正常运作。 5.Cell：浙大科学家揭示昆虫通过基因水平转移借用微生物的1000多个基因，促进它们存活 数亿年前，微生物和植物可能通过基因水平转移（horizontal gene transfer, HGT）将基因传递给昆虫，从而使昆虫获得了进化优势。在一项新的研究中，来自中国浙江大学和美国范德堡大学的研究人员指出，包括蝴蝶和飞蛾在内的218种昆虫的1400多个基因源自细菌、病毒、真菌和植物。这项新研究认为，这些基因可能对昆虫的进化至关重要，使它们在交配行为、营养、生长和适应环境变化方面发展出有益的特性。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.014。 相关研究结果发表于2022年7月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“HGT is widespread in insects and contributes to male courtship in lepidopterans”。论文通讯作者为浙江大学的Jianhua Huang、Xing-Xing Shen和范德堡大学的Antonis Rokas。论文第一作者为浙江大学的Yang Li、Zhiguo Liu和Chao Liu。 6.Cell：诺西那生钠和丙戊酸组合使用有望更好地治疗脊髓性肌肉萎缩症 2016年，药物诺西那生钠（Spinraza）在治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）患者方面引发变革。它是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗这种神经退行性疾病的药物，这种疾病是导致婴儿死亡的主要遗传原因。该药物是由冷泉港实验室（CSHL）的Adrian Krainer教授及其合作者构思和开发的。但是Krainer并没有就此止步。他的实验室与布宜诺斯艾利斯大学的Alberto Kornblihtt合作，一直在研究诺西那生钠是否可以被改进。 在一项新的研究中，他们发现将诺西那生钠与FDA批准的第二种药物---丙戊酸（valproic acid, VPA）---组合使用可能是提高它的治疗效果的一种新方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy”。 SMA患者没有足够的一种叫做SMN的蛋白。诺西那生钠是一种叫做反义寡核苷酸（ASO）的分子，可以帮助细胞利用一个叫做SMN2的基因表达更多的SMN蛋白。这些作者发现，在仅使用诺西那生钠时，SMN2基因上出现了障碍。这减缓了表达SMN蛋白的核糖体的运转速度。药物VPA有助于清除这种障碍，使诺西那生钠进一步增加SMN蛋白的输出。当患有SMA的小鼠同时接受VPA和一种用于研究的类似诺西那生钠的ASO治疗时，小鼠的存活时间更长，肌肉功能也得到改善。 7.Cell：重大进展！揭示TMEM175和V-ATP酶携手调节溶酶体酸度以及TMEM175发生突变时为何增加帕金森病风险 在一项新的研究中，来自密歇根大学的研究人员指出在大约五分之一的帕金森病病例中，要把溶酶体中的一种小的、功能失常的蛋白作为风险因素。相关研究结果发表在2022年6月23日的Cell期刊上，论文标题为“Parkinson’s disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes”。 溶酶体是细胞的垃圾收集器。这些细胞器负责分解细胞中的“垃圾”---错误折叠的蛋白、磨损的细胞器。细胞在一种称为自噬的过程中收集这些垃圾。自噬密切依赖于溶酶体的功能，当溶酶体发生故障，这一过程被破坏，导致细胞碎片堆积，就会发生各种疾病。其中许多是退行性疾病，如阿尔茨海默病、杜兴氏肌肉营养不良症和泰勒-萨克斯病（Tay-Sachs disease）。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.021。 在这项新的研究中，这些作者发现了一种名为TMEM175的突变蛋白如何在大约20%的帕金森病病例中充当风险因素。在帕金森病中，控制运动的大脑区域中的神经细胞开始失效和死亡。据美国国家老龄化研究所的说法，科学家们认为帕金森病是遗传和环境因素共同作用的结果。 这些作者发现，如果发生突变，TMEM175不能正确地调节溶酶体内环境的酸度。如果该环境的酸度不正确，溶酶体内的酶就会停止有效工作，这种细胞器就不能正确发挥其作用。 8.Cell：揭示胸腺上皮细胞通过模拟身体各种组织的身份让未成熟的T细胞学会区分敌我 人类的免疫系统是一个几乎完美的防御机制。它保护身体免受致病细菌、病毒和其他病原体的侵害。它能检测到新生的肿瘤并将其消灭。它清理受伤或感染部位的细胞碎片。为了履行这些功能，免疫系统首先必须区分自我和非自我---一种非凡的选择能力，使它能够检测和破坏有害物，同时保护人体自身组织。如果免疫系统不能做出这种区分，它就会错误地对身体发起攻击，造成自身免疫性疾病。科学家们知道这种选择能力的一般原理已经有一段时间了，但免疫细胞究竟是如何学习区分敌我的，却一直不太了解。 如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、日本庆应义塾大学和和歌山医科大学的研究人员确定了一个新的机制，解释了身体最强大的免疫部队---T细胞---是如何区分自我和非自我的。这项新的研究主要主要在小鼠身上进行。相关研究结果于2022年6月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells”。 这项新的研究显示作为产生和训练T细胞（一类免疫细胞）的器官，胸腺通过让新生的免疫细胞接触胸腺上皮细胞制造的蛋白，模拟整个身体的各种组织来教育它们。具体而言，该研究表明，通过呈现不同的身份，这些专门的胸腺上皮细胞为成熟的T细胞预演了它们一旦离开胸腺将会遇到的自我蛋白。 9.Cell：破解阿尔茨海默病风险基因APOE4之谜 阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆的最常见原因，影响着美国580多万人。科学家们已经发现了一些增加AD发病风险的基因变体；其中对65岁以上的人来说最著名的是APOEε4等位基因。尽管APOE4和AD风险增加之间的关联已经确立，但是在此之前，人类脑细胞类型中导致这种潜在风险的机制还不清楚。 在一项新的研究中，来自波士顿大学医学院的研究人员发现了该基因的两个重要的新方面：1）APOE4的人类基因背景对APOE4患者来说是独一无二的；2）APOE4导致的机制缺陷对人类细胞来说是独一无二的。相关研究结果发表在2022年6月23日的Cell期刊上，论文标题为“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.017。 论文共同通讯作者、波士顿大学医学院药理学与实验治疗学助理教授Julia TCW博士说，“我们的研究通过比较人类和小鼠模型，证实了APOE4基因的作用以及人类中哪些脑细胞受到的影响最大。这些发现很重要，因为如果我们了解这种风险基因如何以及在哪里破坏我们的大脑，我们就能找到治疗方法。” 10.Cell：新发现！病毒或能操控宿主皮肤微生物组来吸引更多的蚊子从而促进蚊媒疾病的传播和扩散 食血节肢动物的宿主寻找活动对于虫媒病毒的传播至关重要，近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness”的研究报告中，来自中国清华大学等机构的科学家们通过研究发现，寨卡病毒和登革热病毒或能改变其感染人类和小鼠的气味，被改变的气味能吸引蚊子从而促使蚊子叮咬宿主，并摄入宿主的血液随后将病毒传播给下一个“受害者”。 这篇研究报告中，研究人员推测，登革热病毒和寨卡病毒或许会以某种方式来操控宿主从而吸引蚊子，疟疾和一般的炎症也能改变人类机体的气味，研究者认为，登革热病毒和寨卡病毒所引起的感染或许也会做同样的事情。首先，研究人员测试了是否蚊子会对感染的小鼠表现出偏好，事实上，当蚊子选择健康小鼠或感染登革热患病的小鼠时，蚊子或许更易于被感染登革热的小鼠所吸引。 随后研究人员分析了感染小鼠和健康小鼠皮肤上的臭味分子，他们识别出了集中在受感染动物中更为常见的分子，并对其单独进行了测试，并将这些分子涂抹在干净的小鼠机体和人类志愿者的手上，结果发现，一种名为苯乙酮（acetophenone）的臭味分子对于蚊子特别有吸引力，从人类登革热患者机体中收集的皮肤气味揭示了同样的情况，即其对蚊子非常有吸引力，且能产生较多的苯乙酮。苯乙酮是由生长在人类和小鼠皮肤表面的芽胞杆菌所制造的，正常的皮肤会产生抗菌肽来控制芽胞杆菌的数量，但事实证明，当小鼠感染了登革热病毒和寨卡病毒后，其并不会产生那么多的抗菌肽，且芽胞杆菌会生长地更快。（生物谷 Bioon.com）   |
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