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作者：Mia
导读：癌细胞需要自由基来促进肿瘤的发展和进展，了解自由基在细胞分裂中的作用具有重要的医学意义。最近，科学家们首次发现细胞分裂的关键蛋白质CDK2可以直接被线粒体在细胞能量生成过程中产生的自由基调节。他们还揭示了一个新的CDK2氧化位点，利用CDK2的氧化来开发一种新的CDK2特异性抑制剂，可能对卵巢癌、mycn扩增的神经母细胞瘤和KRAS突变型肺癌的治疗非常有效。
自由基，化学上也称为“游离基”，是指化合物的分子在光热等外界条件下，共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团。自由基一旦分裂出问题，就会导致无法控制的细胞生长和癌症。科学家们现今发现了自由基是如何控制细胞分裂的基本过程的。
7月8日《Developmental cell》杂志发表了一项名为AROS-dependent mechanism promotes CDK2 phosphorylation to drive progression through S phase 的研究，最近被《Nature Reviews Molecular Cell Biology》选为研究重点。这项研究表明，过氧化氢——一种从含氧自由基中提取的活性氧分子，激活了一种关键的蛋白——细胞周期蛋白依赖激酶2或CDK2，通过某种机制促进细胞分裂。
DOI:https:///10.1016/j.devcel.2022.06.008
这些发现确立了自由基和过氧化氢在细胞分裂过程中的重要作用，并为靶向与缺陷CDK2活性相关的众多癌症开辟了一种潜在的新方法。
一种重要的信号分子
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活性氧是一种高度不稳定的含氧分子，可以很容易地与细胞中的其他分子发生反应。它们是由线粒体（细胞的动力源）在呼吸过程中分解营养物质为细胞创造能量时产生的。
像活性氧这样的自由基，最初被认为是通过氧化破坏蛋白质和DNA的有害物质。然而，近年来，它们被发现是一种重要的信号分子，在适当的浓度下可以刺激细胞分裂。
伦敦癌症研究所和德国德累斯顿工业大学（Technische Universität Dresden）的科学家，在人类视网膜色素上皮细胞中使用尖端的基因和代谢工具，精确研究细胞分裂过程中自由基产生的位置和时间。
驱动细胞分裂
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在放疗过程中自由基会产生，如果浓度足够高，就会对癌症不利。许多癌细胞显示出高浓度的自由基，并通过产生自身的抗氧化剂来限制细胞中潜在有害分子的水平来确保生存。放射治疗是增加癌细胞氧化应激并使癌细胞死亡的一种有效方法。
研究人员发现，自由基产生的水平与线粒体活性相关，且在细胞分裂的不同阶段有所增加。使用抗氧化和代谢处理从细胞中清除自由基会破坏正常的细胞分裂，导致细胞积累在DNA复制点停滞。
与此同时，他们观察到自由基的水平反映了关键CDK2蛋白的活性，而CDK2蛋白是细胞分裂过程中DNA复制所需的，这引导了他们进一步研究自由基和CDK2之间的关系。
靶向CDK2的新方法
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由于在细胞分裂中的关键作用，CDK2长期以来一直是癌症治疗的目标。然而在哺乳动物中CDK2是出了名的难以抑制，经常导致脱靶效应。实验室中已经进行了许多尝试，以开发一种阻断其功能的抑制剂。
利用各种遗传工具和技术，研究小组发现，当细胞复制DNA时，过氧化氢需要在一个特定位点氧化CDK2以保持其活性和功能。至关重要的是，这个新发现的位点是CDK2蛋白所特有的。
活性氧依赖性机制促进CDK2磷酸化，推动DNA合成期进展
这为发现针对CDK2的药物提供了一个可能的新的治疗靶点，为探索更有效治疗某些癌症的方法开辟了新的研究机会。
研究总结
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该研究的负责人Jörg Mansfeld博士是ICR的翻译后修饰和细胞增殖团队的负责人，他在德国德累斯顿的生物技术中心(BIOTEC)领导了这项研究，他说：“我们的研究确定了一种简单而巧妙的机制，可以将细胞分裂与细胞中产生能量的过程联系起来。”
研究首次表明，细胞分裂的关键蛋白质CDK2可以直接被线粒体在细胞能量生成过程中产生的自由基调节。我们在不同类型的细胞中研究了这一过程，包括乳腺癌细胞，CDK2在所有这些环境中都可以被氧化，这表明了它的重要性。
研究还揭示了一个新的CDK2氧化位点，这可能是一种靶向蛋白质的新方法。可以利用CDK2的氧化来开发一种新的CDK2特异性抑制剂，这种抑制剂不针对密切相关的激酶。有新出现的证据表明，在某些癌症中抑制CDK2，如卵巢癌、mycn扩增的神经母细胞瘤和KRAS突变型肺癌可能非常有效。
目前团队正着手研究放射治疗过程中产生的自由基是否也能氧化CDK2或其他细胞分裂所需的关键蛋白质，以及哪些细胞对治疗敏感或耐药。
参考资料：
https:///news/2022-07-reveals-free-radicals-cell-division.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
