HER2低表达乳腺癌：新辅助治疗后从原发肿瘤到残留病灶的进化

导  读

既往有研究发现，在接受了新辅助治疗的乳腺癌患者中，基线活检和残留病灶（RD）之间 HER2 状态不一致（包括 HER2 低表达的情况）。近期，Nature系列旗下刊物npj Breast Cancer刊登了一篇题为 HER2-low-positive breastcancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment 的研究。本研究目的旨在追踪新辅助治疗后 HER2 低表达从原发肿瘤到残留病灶的演变。

基线活检和残留病灶中 HER2低表达性乳腺癌的特征

本研究中接受新辅助治疗的患者，这些患者有可用的基线肿瘤组织和匹配的残留病灶样本（在没有 pCR 的情况下）。HER2 阴性病例被细分为 HER2-0 或 HER2-低阳性（IHC 1+ 或 2+ 和 ISH 阴性）。本研究共纳入了446名患者。原发乳腺癌类型为：HR 阳性/HER2 阴性 23.5%，三阴性 (TN) 35%，HER2 阳性 41.5%。与三阴性亚型相比，在 HR 阳性/HER2 阴性亚组中观察到更高比例的 HER2 低表达病例（68.6% vs.46.8%，p = 0.001）。在未能达到 pCR 的患者亚组（n=291）中，残留疾病的 HER2 低表达病例的比例为 35.3%（n=103），对应于 HER2 阴性队列的 52.3%。与基底组织样本相似，观察到残留疾病的 HER2-low 阳性表达与 HR 状态之间存在高度显着相关性（HR 阳性和三阴性病例中 HER2-low 阳性的比例：65.4% vs 37.6%，分别为p <0.001）。在 HER2 表达与实现 pCR 的概率之间观察到显著关联。特别是，HER2-low 乳腺癌与 pCR 率最低相关，其次是 HER2-0 和 HER2 阳性肿瘤（pCR率 HER2-low-positive vs. HER2-0 vs. HER2-positive：分别为21.4% ，33.6% 和45.9%，p < 0.001）。

新辅助治疗后，HER2表达的不稳定性

整体而言，35.3% 的非 pCR 患者（n = 291）在残留病灶上有 HER2 低表达。HER2 表达不一致的总体发生率为 26.4%，主要表现为从 HER2-0 转变为 HER2-low （n=26, 8.9%）和从 HER2-low 转变为 HER2-0 表型（n=43, 14.7%）。在基线活检时具有 HER2-0 表型的患者中，33.8%（n=26）经历了转变为HER2-low 表型，而 37.7%（n=43）的 HER2-low 乳腺癌患者显示反方向的转换。HER2 阳性状态是最稳定的，2.7% ( n=8) 的患者表现出 HER2 阳性的增加 ( n=1) 或损失 ( n=7)。在残留病灶上 HER2 低表达的 HR 阳性/HER2 阴性患者中，根据残留的增殖性癌症负荷和 CPS-EG 评分，估计分别有 32.0% 和 57.1% 的患者为复发风险高。总之，新辅助治疗后HER2表达从原发乳腺癌到残留病灶表现出高度不稳定性。

探索性生存分析：各组未观察到DFS差异

根据患者基线时 HER2的表达，探索性的生存分析并未显示任何统计学上显著的无病生存 (DFS) 差异。特别是，在 HER2-0 和 HER2 低表达组之间，观察到相似的 DFS 率。同样，在分别评估 HR 阳性/HER2 阴性亚组时，根据 HER2 表达情况没有观察到 DFS 的差异。

图1：研究设计

图2：不同HER2表达情况时的pCR率

图3：HER2表达的进化情况

图4：根据乳腺癌亚型分类的HER2表达的进化情况

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短评与讨论

乳腺癌被认为是一种高度异质性的疾病。在过去的几十年中，乳腺癌中HER2 阳性和 HER2 阴性的二分法，是抗 HER2靶向治疗药物应用的基础。然而，随着DS-8201这一新型抗HER2药物的出现，开启HER2低表达乳腺癌治疗新时代。临床上大约有一半归类为 HER2 阴性的乳腺癌表现出 HER2 低阳性表达。DS-8201这种抗HER2的ADC类药物对于目前传统上被归类为 HER2阴性疾病但实际上为HER2低表达的乳腺癌患者，依然具有强势的疗效。然而，目前对于HER2低表达乳腺癌生物学和临床特征研究还比较缺乏。

本研究结果提示，与三阴性亚型相比，在 HR 阳性/HER2 阴性亚组中观察到更高比例的 HER2 低表达病例。HER2 低表达乳腺癌与 HR 阳性状态之间的密切关系，从而加强了 ER 信号在塑造 HER2 低表达乳腺癌中可能的关键作用。与 HER2-0 相比，HER2低表达患者的 pCR 率显著降低。基线HER2 阳性乳腺癌患者中，7% 的患者在没有 pCR 的情况下失去了HER2 阳性，在残留病灶上表现出 HER2 低表达表型。新辅助治疗后的 HER2 缺失可能会赋予 HER2 阳性乳腺癌患者额外的负面预后特征。探索性生存分析提示HER2-0 与 HER2-low 表达之间不存在 DFS显著差异。有趣的是，从基线活检到新辅助化疗后残留病灶的 HER2 表达不一致，在 HER2 阴性乳腺癌患者的 DFS 方面没有保留任何预后作用。这为未来的研究增加了一定的不确定性。 

参考文献：

1.Miglietta Federica,Griguolo Gaia,Bottosso Michele et al. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment.[J] .NPJ Breast Cancer, 2022, 8: 66.

撰写丨陈博

责任编辑丨郭筝