【原】抗精神病药的疗效与副作用机制（2）？

  3、作用机制

精神分裂症的症状群主要有阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状、敌对攻击症状。精神分裂症的治疗都是对症治疗，通过受体的作用达到治疗目的。不同的受体，发挥了不同的作用。

新的观点认为，精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加。DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关。原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状；继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状。DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药（FGAs）主要阻断DA传递，FGAs对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状，D₁受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D₂受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用。精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进。

D₂阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有D₂受体阻滞的特点，中脑边缘叶D₂受体拮抗可改善阳性症状，中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关，黑质-纹状体和中脑皮层5-HT_2A阻断: 增强DA传导,改善阴性症状和减少EPSs发生。

目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D₂受体)而具有抗精神病作用。大多数抗精神病药物与多巴胺能D₂受体结合紧密。这一作用似乎既与药物的抗精神病活性有关，又与它们易导致运动障碍有关。PET研究提示，当D₂受体的占有率在60%～70%时就可以获得抗精神病效果，高于此水平则锥体外系运动障碍有关。

大致地说，FGAs(尤其是吩噻嗪类)主要有4种受体阻断作用，包括多巴胺能D₂受体、胆碱能M₁受体、去甲肾上腺素能α₁受体和组胺能H₁受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D₂受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体(主要是5-HT_2A受体)，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用。

抗精神病药物的药理作用广泛，除了上述阻断作用以外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。

（1）抗精神病药物几个主要受体的阻断作用的特点

①多巴胺受体阻断作用：主要是阻断D₂受体，脑内多巴胺能系统有四条投射通路：

中脑——边缘通路：中脑边缘和中脑皮质通路起源于腹前盖区，终止于边缘和皮质，影响认知、动机和奖励系统。近来关于在纹状体处DA释放的正电子发射断层显像（PET）研究表明，精神分裂症患者这些区域的细胞外的DA浓度较正常人群为高。有的研究者认为精神分裂症患者DA受体敏感性增高，会导致精神分裂症发病。中脑边缘（纹状体腹侧,包括伏隔核）通路多巴胺功能的增强通常认为与精神分裂症的阳性或精神病性症状（如幻觉和妄想）有关。阻断中脑——边缘通路具有抗幻觉妄想等抗精神病作用有关，FGAs的临床效价与D₂受体阻滞程度相关，主要改善精神分裂症的阳性症状。

黑质——纹状体通路：黑质纹状体通路起源于黑质，终止于纹状体，调节运动性行为、认知和感觉系统。黑质——纹状体通路与锥体外系副作用有关，阻断出现EPS，黑质纹状体通路的多巴胺受体长期阻断，可导致受体功能上调，其后果是出现迟发性运动障碍（TD）。

中脑——皮质通路：功能的减弱、多巴胺功能的低下与精神分裂症的阴性症状（情感淡漠、兴趣丧失、社会性退缩与思维贫乏）和认知损害有关。阻断中脑——皮质通路与阴性症状、认知损害和抑郁症状相关。另一方面中脑—皮质通路D₁受体功能低下，导致前额皮质背外侧功能低下，引起阴性症状。

下丘脑——垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关，如性功能障碍，闭经。

小结：

黑质纹状体通路——EPSs

中脑边缘通路——抗精神病作用

中脑皮质通路——多种作用（阴性症状）

结节漏斗通路——催乳素分泌

多巴胺D₂ 和D₃ 受体拮抗假说：

D₃受体是多巴胺神经末梢突出前受体的一种，选择性分布于伏隔核，对多巴胺的合成及释放均起作用。研究发现，D₃受体可能参与精神分裂症、药物成瘾及帕金森等精神疾病的发病。同时，D₃受体拮抗剂对认知功能的改善及阴性症状的治疗可能与大脑皮质前额叶 释放的乙酰胆碱有关。能够拮抗D₂及D₃受体的SGAs，如氨磺必利、舒必利等对患者抑郁症状及阴性症状均具有明显的改善。

多巴胺D₁受体激动D₂ 受体拮抗双重作用与病因相匹配假说：

中枢多巴胺功能失衡病因论点表明，精神分裂症患者阳性症状的靶区位于皮质下结构。这些位置的D₂受体功能亢进，导致阳性症状的发生，有D₂受体拮抗作用的FGAs及SGAS对阳性症状均有较好疗效；患者PFC的D₁受体的功能下降导致阴性症状，D₁受体拮抗剂可明显改善学习障碍。正电子发射断层呈像技术直接验证，患者D₁受体结合能力的下降与阴性症状程度呈正相关，因而， 能够有效改善大脑皮质前额叶D₁受体功能的低下是SGAs有效治疗阴性症状的关键。兼备多巴胺D₁受体激动D₂受体拮抗双重作用的SGAs，成为新型SGAs的研究热点之一，为提高患者治疗的有效性提供了新思路。

图3  抗精神病药物的作用机制

图4  抗精神病药物的多巴胺通路

图5   典型抗精神病药——D2受体阻断作用

【参考文献】

1.Roth, BL; Driscol, J (12 January 2011). "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Archived from the original on 8 November 2013. Retrieved 26 November 2013.

2.喻东山，葛茂宏，苏海陵主编.精神科合理用药手册（第三版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016：094-099.

3.喻东山，葛茂宏主编.精神疾病临床治疗手册.南京:江苏学技术出版社,2009：9-10.

4.李建民主编.精神病学.北京：清华大学出版社，2011:242-248.

5.郝伟主编.精神病学(第6版).北京：人民卫生出版社，2008:209-217

6.刘协和，袁德基主译.牛津精神病学教科书.成都：2004：四川大学出版社，656-669

7.师建国主编.实用精神病学.北京：科学技术出版社，2009：111-140

8.百度百科、360百科等。

精神卫生系列科普动画第五集：精神分裂症  视频来源：精神卫生686