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目录 1、历史回顾 2、氯氮平的作用机制 3、氯氮平的应用 4、氯氮平与其他药物之间的相互作用 5、氯氮平主要不良反应的应对策略 6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略 7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？ 8、氯氮平有助于治疗双相障碍 9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病 10、如何合理应用氯氮平？ 11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？ 12、如何让氯氮平治疗更有效？ 13、氯氮平都治不好：如何应对？ 5、氯氮平主要不良反应的应对策略 （2）便秘与肠梗阻 ①诊断标准 氯氮平可使肠蠕动受到不同程度的损害，表现为便秘、肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻。肠梗阻是一种从便秘到肠梗阻的胃肠功能低下的表现。使用氯氮平者的结肠中位传输时间为正常值或使用其他抗精神病药者的4倍以上；患者右结肠、左结肠、直肠乙状部的传输时间均显著减慢，提示泛结肠病变。 氯氮平所致胃肠动力低下（CIGH）绝不仅仅是便秘那样简单；事实上，其死亡率至少为中性粒细胞缺乏的3倍。CIGH十分常见，轻则表现为吞咽困难、消化不良、胃食管返流、胃轻瘫、慢性便秘，影响生活质量；重则引发肠梗阻，严重者可致命。 功能性便秘的罗马诊断标准： ❶必须满足以下2条或多条: a .排便费力(至少每4次排便中有1次)。 b .排便为块状或硬便(至少每4次排便中有1次)。 c .有排便不尽感(至少每4次排便中有1次)。 d .有肛门直肠梗阻和(或)阻塞感(至少每4次排便中有1次)。 e .需要用手操作(如手指辅助排便、盆底支撑排便)以促进排便(至每4次排便中有1次)。 f .排便少于每周3次。 ❷不用缓泻药几乎没有松散大便。 ❸诊断IBS的条件不充分。 诊断前症状出现至少6个月,近3个月满足以上标准。 便秘的诊断标准： ❶粪便干结； ❷排便困难或排不尽感； ❸在不用通便药物时完全排空粪便的次数明显减少。 如果上述3项同时具备了2项，就可以判断为症状性便秘。 肠梗阻的警告信号： ❶每周排便少于3次； ❷大便硬或干； ❸通气困难； ❹中度至重度腹痛，持续>1小时； ❺恶心、呕吐； ❻腹胀或腹部肿胀； ❼血性腹泻。 完全性肠梗阻或肠梗阻，是一种医疗急症，需要转诊到急诊科。如果不及时治疗，肠梗阻会发展为肠缺血、穿孔、腹膜炎、败血症和死亡。 ②机制 氯氮平的肠道神经系统效应有关。卡巴胆碱可逆转这一效应，5-HT也可在一定程度上改善上述现象，提示抗胆碱能及抗5-HT能效应均与CIGH有关。 氯氮平的抗胆碱作用使肠蠕动减慢，分泌减少，导致便秘。“抗胆碱能作用”是指能阻挡M胆碱受体的作用，可以有效的抑制腺体的分泌，也能散大瞳孔，对于加快心率也是有很好的作用。 “M”胆碱是一种毒蕈碱，主要是导致机体“M”样反应（副交感神经兴奋效应）： a.心血管功能抑制； b.平滑肌收缩，增加收缩频率、收缩幅度和张力； c.瞳孔括约肌和睫状肌收缩，瞳孔缩小，调节于近视； d.促进唾液腺、汗腺、泪腺和消化道等腺体的分泌。 抗胆碱作用的毒性：氯氮平具有较强的抗胆碱作用，闭角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。 ③研究结果 一项纳入32项研究、2013名患者的Meta分析：31.2%存在胃肠动力低下（GIH）。 一项研究中，53名使用氯氮平的住院患者中有60%存在GIH；这些存在GIH的患者中，12%需要反复使用灌肠剂以缓解便秘，还有一例死亡个案：一名29岁男性在氯氮平单药治疗36天后死亡，死因为横结肠梗阻。2007年新西兰药物安全性数据显示：死于中粒缺1人、便秘4人。 一项纳入102名患者的研究显示，36.3%的GIH发生于开始氯氮平治疗后的4个月内，50%发生在1年内。另一方面（丹麦），短期内（＜1年）发生者占52.7%，中短期内（＜5年）发生者占21.8%，长期（＞5年）使用后发生者占25.5%。总之，使用氯氮平与发生胃肠道梗阻之间并无明确的时间节点关系。 研究显示，出现这些严重后果的患者中，有68.4%在抗精神病药的基础上使用了抗胆碱药。丹麦注册研究中，联用抗胆碱能药物者发生致死性肠梗阻的风险为未用药者的5.88倍。 总之，联用抗胆碱药可显著升高缺血性结肠炎及胃肠道坏死的风险。 接受氯氮平治疗的患者中，有80%的人有肠蠕动缓慢的迹象，在2020年1月，FDA加强了对这一问题的警告，该不良反应的致死率为15%-28%，而严重的中性粒细胞减少症的致死率是2%-4%。 一项随机安慰剂对照研究显示，用于控制体重的药物奥利司他可使氯氮平所致便秘患者的数量减少50%。 【英】针对氯氮平使用者便秘的漏诊率高达77%，选择的方法有： 首先，针对所有使用氯氮平的患者预防性使用通便药物。利弊：尽管60%-80% GIH；效果明显，成本无升高。聚乙二醇，住院，严重便秘的比例从9.9%下降至3.3%。 通便GIH发生率从86%下降至50%，严重从64%下降至21%。 其次，仅针对明确诊断为便秘的患者使用通便药物。诊断便秘需要花费时间，且容易漏诊；如上所述，仅凭患者个人报告是不够的，对低动力的预测效力并不理想。为了及时诊断及识别医务人员需要主动询问（患者不主动报告），医生需要有询问患者，是否存在满足罗马III标准中功能性便秘诊断标准的症状，如排便频率低等。只要患者正在使用氯氮平，即应全程加以关注。 ④预防 所以要做好最坏的打算，首次服用氯氮的患者可以同时处方多库酯250 mg qhs（每天临睡前）或番泻叶16 mg，预防便秘。 避免联用具有抗胆碱能效应的药物。首先，几乎所有抗精神病药均或多或少存在抗胆碱能活性，进而造成口干、视物模糊及便秘等（如苯海索，其他药物如TCAs也应避免联用 ）。其次，抗胆碱能药也可升高便秘及相关死亡事件的风险。两者联用时，风险可能叠加。因此，避免在氯氮平的基础上联用抗胆碱能药物。 容易导致便秘的药物有：抗胆碱能类药物；抗精神病药物；三环类抗抑郁药；抗帕金森药物(苯托品、苯海拉明、苯海索)；治疗膀胱过度活动症的药物(奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、达非那新、索非那新)；铁；阿片类药物。由于相互作用很大，因此应尽可能减少这些药物的使用。例如，抗胆碱能药物与氯氮平同时服用，可使肠梗阻的风险增加6倍。 抗胆碱能药有抑制分泌和解痉的效能,常用于胃肠道疾病。常用者有阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、颠茄、解痉灵（丁溴东莨菪碱）、普鲁本辛等。盐酸苯海索（安坦）：中枢抗胆碱抗帕金森病药。 防便秘，揉肚子很管用：揉位于脐中的神阙穴和中脘穴、天枢穴。 ⑤治疗 便秘的治疗首先要保证足够的水分，另外要辅以其他的治疗方法，如使用通便药。加强身体锻炼或有助于改善症状，对于严重的情况可与胃肠道专家进行会诊。 认知和运动功能障碍患者开始服用氯氮平时，其镇静作用可损害患者的心理和/或生理功能，尤其在治疗的前几天。因此建议逐步缓慢的升高剂量，并保证密切监护。 荷兰氯氮平协作组建议，聚乙二醇可作为GIH的一线治疗药物。研究者建议使用多库酯（粪便软化剂）、番泻提取物及聚乙二醇作为一线治疗。 《中国精神分裂症防治指南》（第2版）建议，可选用对便秘影响小的药物；腹部体检可预防便秘的发生。对症处理，如用肠道软化剂、泻药、补充含纤维较多的饮食或增加体液摄入等，如口服乳果糖5g/d。 世界生物精神病学会联合会（WFSBP）精神分裂症治疗指南还推荐使用聚乙二醇13-40g/d，或匹可硫酸钠5-10mg/d。另外，加强身体锻炼或有助于改善症状。 Vit B1具有维持正常的消化腺分泌及胃肠蠕动功能。此外，有些抗精神病药呈弱碱性，Vit B1在碱性环境中极易被破坏。而Vit B1缺乏时，胆碱酯酶的活性增加，使乙酰胆碱分解增强，导致有效浓度降低，使胃肠蠕动减弱，消化液分泌减少，导致药源性便秘加重。 长期便秘者，每天早晨饮1.5%盐开水500ml能解除便秘。 蕃泻叶是一种中草药，其药理是蒽醌甙在体内水解为大黄素，进入大肠腔刺激肠蠕动，从而产生泻下作用。 果导片又称酚酞片，用于治疗习惯性顽固性便秘。 防便秘饮食：6种食物让你远离便秘。芝麻、杏仁等富含镁的食物；泡菜、发酵酱油等富含植物性乳酸菌的食物；芦笋、洋葱等富含寡糖的食物；青椒、猕猴桃等富含维生素C的食物；橄榄油、葵花籽油等富含油酸的食物；粗粮和蔬菜等富含膳食纤维的食物。 常见饮食误区：过多吃水果蔬菜（胀气和腹痛）；过多吃香蕉（生-鞣酸）；大量喝茶（收敛）；吃清淡不吃油（香油）；不吃肉。 总之，GIH在氯氮平使用者中的发生率为32%，但实际数据可能远远高于这一数字。相比于已经被重点关照的副作用——中性粒细胞缺乏，GIH可能导致更多的患者死亡。氯氮平所致GIH不仅仅体现在便秘上：使用不透X线标志物的研究显示，患者存在显著的消化道传输速度减慢。针对便秘，不同国家的一线治疗不同。局部理疗及身体锻炼也可能有助于便秘的防治。应避免针对氯氮平使用者联用其他具有较强抗胆碱能效应的药物。预防是最好的治疗。全程：通便药物；确诊：通便药物；任何阶段均可能出现GIH，应全程加以关注。主动询问患者有无便秘此类症状，并要求患者观察排便规律。 
图9、神阙穴位置 中脘穴取穴时，可采用仰卧的姿势，该穴位于人体的上腹部，前正中线上，具体找法如下：胸骨下端和肚脐连接线中点即为此穴。天枢穴位于人体的中腹部，在脐旁开两寸处，也就是平时说的肚脐向左右三指宽的地方即是此穴。 参考文献： 1.NewmanWJ, et al. Rediscovering clozapine: After a turbulent history, current guidanceon initiating and monitoring. Current Psychiatry 2016 July;15(7):42-46,48-49. 2. Neurotherapeutics. 2017 Jul;14(3):750-761.Clozapine as a Model for Antipsychotic Development. 3. Acta Psychiatr Scand. 2017 Apr;135(4):296-309.The impact of clozapine on hospital use: a systematic review and meta-analysis. 4.Kim DD, Barr AM, Honer WG, Procyshyn RM. Reversal of Dopamine Supersensitivity as a Mechanism of Action of Clozapine. Psychother Psychosom. 2018 Jul 19:1-2. doi: 10.1159/000491700. [Epub ahead of print] 5.Am J Ther. 2018 Mar/Apr; 25(2): e218-e223.Clozapine Rechallenge After Major Adverse Effects: Clinical Guidelines Based on 259 Cases. 6.Rubio JM, Kane JM. How and when to use clozapine. Acta Psychiatr Scand. 2019 Oct 11. doi: 10.1111/acps.13111. [Epub ahead of print] 7.Kim DD, Barr AM, Lu C, et al. Clozapine-Associated Obsessive-Compulsive Symptoms and Their Management: A Systematic Review and Analysis of 107 Reported Cases [published online ahead of print, 2020 Feb 11]. Psychother Psychosom. 2020;1–10. doi:10.1159/000505876 8. Meyer JM, Stahl SM. The Clozapine Handbook. Cambridge University Press; 2019. 9.Siskind D, Nielsen J. Clozapine: a fine balance[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2020, 141(3): 175-177. 10.NICK ZAGORSKI. How to Manage Ultra-Resistant Schizophrenia. Published Online:4 Feb 2020. https:///10.1176/appi.pn.2020.2a1 11.Batya Swift Yasgur, MA, LSW. New schizophrenia treatment guideline released. Publish date: September 4, 2020 12.Takeuchi H, Leucht S, Kane JM, Agid O, Remington G. Antipsychotic Medications: Enhancing Use to Improve Outcomes. Schizophr Bull. 2021 Mar 22:sbab016. doi: 10.1093/schbul/sbab016. Epub ahead of print. PMID: 33748864. 13.喻东山，葛茂宏，苏海陵主编.精神科合理用药手册（第三版）.南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016：001-087. 14.喻东山，葛茂宏主编.精神疾病临床治疗手册.南京:江苏学技术出版社,2009：13-78. 15.李建民主编.精神病学.北京：清华大学出版社，2011:242-248. 16.郝伟、陆林主编.精神病学(第8版).北京：人民卫生出版社，2018:266-275 17.刘协和，袁德基主译.牛津精神病学教科书.成都：四川大学出版社，656-669 18.师建国主编.实用精神病学.北京：科学技术出版社，111-140 19.赵靖平等.中国精神分裂症防治指南（第二版）.中华医学电子音像出版社,2015  精神卫生系列科普动画：精神分裂症 视频来源：精神卫生686 成为一名医生的资格 视频来源：抖音号 qwer7368 ↓心理治疗师+医务社工师 报名扫码咨询↓   |
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