《自然评论·癌症》：致癌物马兜铃酸为何“阴魂不散”

* 仅供医学专业人士阅读参考

2018年，《科学转化医学》以封面文章的形式发布了一篇重要论文，提示了马兜铃酸（AA）与肝癌之间的重要关联，尤其是在我国台湾地区，78%的肝细胞癌存在马兜铃酸相关突变，在整个中国这个数字也高达47%[1]。

马兜铃酸指的是主要由马兜铃科（Aristolochia）植物产生的一组天然硝基菲羧酸，总数超过180种，最常见的是马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ两种。而马兜铃科的多种植物在全世界的传统医学中有着广泛的使用，包括中药中的马兜铃、关木通、广防己、青木香等药材，都来自马兜铃科植物。

马兜铃酸与癌症之间的关系早有定论，并在2012年被国际癌症研究机构（IARC）确认为一类致癌物[2]。我国也在2020年将马兜铃从《中国药典》中除名。

但是实际上，马兜铃并未因此原离人类生活。

在非官方渠道中，马兜铃科植物制品仍然大量存在，不具有专业知识的普通人也很难辨别中药名与植物学名。此外，自然环境中也广泛存在马兜铃科植物，这些植物释放到自然界中的马兜铃酸也可能为人类健康带来危害。

近期，《自然评论·癌症》发表了一篇有关马兜铃酸与癌症的综述文章，就让我们通过这篇综述来了解一下，马兜铃酸到底在“致癌”上是个什么地位[3]。

其实，比起癌症，马兜铃更早为人所知的毒性是肾毒性。早在1960年代，我国就有医生报告过木通导致的急性肾衰竭病例。美国国家癌症研究所曾进行过一项马兜铃酸Ⅰ作为抗癌药物的临床试验，但是由于表现出严重的肾毒性，这项研究最终中止了[4]。

1969年，一位医生认为，马兜铃酸应该为一种地方性肾病“负责”。这种病名为巴尔干地方性肾病（BEN），是流行于今天的塞尔维亚、保加利亚、罗马尼亚、波黑、克罗地亚等地的一种进行性肾病。那位医生认为，当地人食用的小麦粉中掺入了欧洲马兜铃（Aristolochia clematitis）的种子。

欧洲马兜铃（Aristolochia clematitis）

1990年代初，比利时报告了含有广防己（Aristolochia fangchi）的补充剂与独特的肾小管间质疾病之间存在关系，导致马兜铃相关产品的安全性受到了国际上的广泛关注。马兜铃酸相关肾病（AAN）以广泛的肾损伤和尿路上皮增生为特征，并迅速发展为终末期肾衰竭。对其中39名患者的分析发现，有18例发展为上尿路上皮瘤变，剩下21例都存在尿路上皮异常增生[5]。

这种异常的高患癌率引起了IARC的注意——有理由认为，马兜铃酸会致癌。

随后，在中国、西班牙、法国、德国、日本、美国、韩国等地都报告了含马兜铃草药与尿路上皮恶性肿瘤的关联。尤其是在台湾地区，中药的广泛使用和对药方的系统记录都为评估马兜铃酸的药理作用提供了很好的机会。根据数据，服用含有马兜铃酸的中药会增加尿道癌、肾衰竭和肾细胞癌的风险[6]。

在其他的大型队列中，也发现了马兜铃酸和其他癌症之间的关联，特别是一项涵盖了80万名2型糖尿病患者的研究中，使用含马兜铃酸草药与肝脏、结直肠、肾脏、膀胱、前列腺、骨盆和输尿管等解剖位置的癌症存在关联[7]。

当数据量大起来，马兜铃酸具体的危害也就变得清晰了。分析结果显示，病变组织中存在显著的A：T到T：A的突变，这也正是后来被阐明的马兜铃酸致癌的关键机制。

原来，马兜铃酸的衍生物马兜铃内酰胺（AL）会与DNA形成加合物，二者优先结合于腺嘌呤和鸟嘌呤，这种结合就导致DNA合成过程中出现差错，分别导致G：C到T：A和A：T到T：A的取代。但马兜铃内酰胺与鸟嘌呤的加合物很容易被全基因组核酸切除修复（GG-NER）识别，最终A：T到T：A的取代（T＞A）成为马兜铃酸的特征突变，这种突变更经常出现在5’-嘧啶-A-嘌呤-3’位点上。

马兜铃酸导致DNA突变的机制

T＞A是马兜铃酸导致的主要突变

如今基因组测序方法已经有了大幅度的进步，在多种人类癌症，例如泌尿系统肿瘤、肾癌、肝细胞癌、胆管癌和食管癌中都有检出马兜铃酸特征突变。

当然了，存在突变并不一定意味着就会促癌。事实上，虽然在肾细胞癌中发现过马兜铃酸特征突变，但是却基本与肾癌的主要驱动基因VHL无关[8]。目前，有明确证据证明因果的，还是尿路上皮癌和肝癌两个癌种。

在不同癌种中检出马兜铃酸相关突变的比例

最后，让我们来聊聊马兜铃酸从哪里来吧。

正如前文所说，马兜铃科植物分布相当的广泛，导致巴尔干地方性肾病的欧洲马兜铃就是非常常见的一种杂草，会在后院里生长的那种。由它们产生的马兜铃酸，是否会污染土壤、地下水以及农作物呢？

而即使已经对马兜铃相关产品进行了管制，但实际的马兜铃酸医源性暴露情况仍然不得而知。私人渠道仍旧可以轻松买到马兜铃制成的中药材，就算知道马兜铃“有毒”，没有专业植物知识的人也很难把各种名字的中药和马兜铃科植物一一对应。

比如说前文我们提过木通，但是实际上中药木通是木通科植物的干燥藤茎，属于马兜铃科的关木通也会被当做木通误用，另外一种也名为木通的川木通则是毛莨科植物。这种复杂的命名问题在中药学里数不胜数，别说普通人搞不懂，想要一一厘清进行系统监管也有难度。

马兜铃酸的影响可能要在接触后几十年才能显现出来，确定马兜铃酸暴露的高风险人群会有助于我们及早开始疾病的筛查和预防，而马兜铃酸对人类健康的整体影响还有更多等待我们去判明的部分。

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参考资料：

[1] Ng A W, Poon S L, Huang M N, et al. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(412).DOI:10.1126/scitranslmed.aan6446

[2] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Pharmaceuticals. Volume 100A. A review of human carcinogens. IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. 100, 1–401 (2012). In this volume of the IARC Monographs, the Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans conducts a re-evaluation of AA and determines that the evidence available warrants its classification as a group 1 carcinogen.

[3] https://www./articles/s41568-022-00494-x#Bib1

[4] Jackson, L., Kofman, S., Weiss, A. & Brodovsky, H. Aristolochic acid (Nsc-50413): phase I clinical study. Cancer Chemother. Rep. 42, 35–37 (1964).

[5] Nortier, J. L. et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N. Engl. J. Med. 342, 1686–1692 (2000). This study reports that patients with AAN face a high risk of developing urothelial carcinoma.

[6] Hsieh, S.-C., Lin, I.-H., Tseng, W.-L., Lee, C.-H. & Wang, J.-D. Prescription profile of potentially aristolochic acid containing Chinese herbal products: an analysis of National Health Insurance data in Taiwan between 1997 and 2003. Chin. Med. 3, 1–6 (2008).

[7] Chen, C. J. et al. Aristolochic acid and the risk of cancers in patients with type 2 diabetes: nationwide population-based cohort study. Phytomedicine 99, 154023 (2022). This study reports that the use of AA-containing herbs is associated with a significantly higher risk of developing liver, colorectum, kidney, bladder, prostate, pelvis and ureter cancers in patients with diabetes.

[8] Scelo, G. et al. Variation in genomic landscape of clear cell renal cell carcinoma across Europe. Nat. Commun. 5, 1–13 (2014). 

本文作者丨代丝雨