【原】这些常用药肿瘤患者可不要乱吃

 

质子泵抑制剂（PPIs）是用于治疗消化性溃疡常用的药物，在肿瘤患者中有20%~33% 的患者使用 PPIs 来缓解胃食管反流的症状，而在胃肠道癌症、胰腺癌、胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤中的使用频率更高（35%~50%）。目前临床常用的PPI包括奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等等。

然而，目前众多的临床试验研究结论指出，PPI的“滥用”会影响抗肿瘤治疗的疗效。无论是在化疗、靶向治疗及免疫治疗方面均有体现。下面就PPI对于抗肿瘤治疗的疗效影响做一下梳理。

最新研究表明，抗生素和PPI的使用可能与接受 ICI 治疗的癌症患者的不良预后有关。抗生素（ATB）和质子泵抑制剂（PPI）的使用会改变肠道微生物群的组成和多样性，从而影响免疫系统，进而干扰对抗PD1免疫检查点抑制剂（ICI）的反应。

发表在Front Immunol上的这篇文章会对我们有部分启示。该文章回顾性纳入了212例用ICI治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、消化道肿瘤或肾细胞癌的患者。

在ICI开始前60天内接受ATB治疗的患者被纳入ATB+组。在ICI开始前30天内接受PPI的患者被纳入PPI +组。将最终符合标准的患者分为4组，即：ATB-/PPI-，ATB+/PPI-，ATB-/PPI+，ATB+/PPI+。

最终结果：6个月时的PFS为56.7%，95% CI（49.6%;63.2%），12个月时为47.2%，95%CI（39.8%;54.1%）。OS在6个月时为81.6%，95%CI（75.6%;86.2%），在12个月时为69.4%，95%CI（61.9%;75.7%）。与ATB-/PPI-组相比，ATB+/PPI-组的PFS较低[危险比（HR）1.90，95%CI（1.41;2.57）]和ATB-/PPI+组[HR 1.51，95%CI（1.11;2.05）]，ATB+/PPI+组最低[HR 3.65，95%CI（2.75;4.84）]。对于OS而言，无论是单独使用ATB或PPI，亦或是联合使用ATB和PPI都是导致死亡的一个危险因素，并且ATB和PPI的组合不会进一步增加风险。在观察到78例（36.8%）中不良事件中，ATB或PPI的使用没有显著影响。

发表在Annals Of Oncology上的一篇关于抗生素、质子泵抑制剂与免疫治疗的疗效的文章，研究回顾性分析使用了来自II期POPLAR（NCT 01903993）和III期OAK（NCT 02008227）试验的汇总数据，其中包括1512名先前治疗过的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机分配接受阿特珠单抗（n/757）或多西他赛（n/755）。主要目的是评估ATB和PPI的使用对总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的影响。

本研究回顾性分析使用了来自II期POPLAR（NCT 01903993）和III期OAK（NCT 02008227）试验的汇总数据，其中包括1512名先前治疗过的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机分配接受阿特珠单抗（n/757）或多西他赛（n/755）。主要目的是评估ATB和PPI的使用对总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的影响。

结果显示，阿特珠单抗组169例（22.3%）和多西紫杉醇组202例（26.8%）分别给予ATB和PPI，分别为234例（30.9%）和260例（34.4%）。所有患者的多变量分析显示，ATB与较短的OS相关[危险比（HR）1.20，95%可信区间（CI）1.04e1.39]，与PPI相关（HR 1.26，95%可信区间1.10e1.44）。在阿特珠单抗组中，接受ATB（8.5对14.1个月，HR 1.32，95%CI 1.06e1.63，P/4 0.01）或PPI（9.6对14.5个月，HR 1.45，95%CI 1.20e1.75，P/4 0.0001）的患者的OS显著缩短。使用PPI与阿特珠单抗PFS较短相关（1.9个月与2.8个月，HR为1.30，95%CI为1.10？1.53分，P 0.001）。在多西紫杉醇人群中，ATB和PPI的使用与多西他赛之间没有关联。数据表明，转移性NSCLC患者使用ATB或PPI与预后不良相关，并可能影响ICI的疗效。

一项基于SEER数据库的研究显示对于≥65岁的老年肿瘤患者， TKIs治疗期间联合应用质子泵抑制剂（PPIs）的比例高达22%。厄洛替尼联合PPIs治疗的肺癌患者90天内死亡风险增加21%， 1年内死亡风险增加11%。

Chu 等回顾性分析抑酸剂对厄洛替尼疗效的影响，共纳入507 例NSCLC 患者，抗酸组中115 例服用PPIs，9 例服用H2RA。研究结果显示联合组（抑酸药物+ 厄洛替尼）和单药组（厄洛替尼）的无进展生存期（progress free survival，PFS）分别为1.4 和2.3 月（P<0.001），总生存期（overall survival, OS）分别为12.9 和16.8 月（P=0.003），差异均有统计学意义。

Niho 等进行了一项回顾性研究，纳入分析了117例服用吉非替尼 250 mg/d 的晚期 NSCLC 患者，分为抗酸组和非抗酸组进行治疗，研究结果显示抗酸组（PPIs/H2RA）和非抗酸组的中位 PFS 分别为 8.7和 10.7月（ P=0.13），客观缓解率（objective responserate, ORR）分别为 64% 和 63%（ P=0.92），OS 分别为 20.1 和 24.3 月（ P=0.07），两组 ORR、PFS 无明显差异，但OS有统计学差异。

此外，关于吉非替尼的另外一项研究同样也提示联合PPIs治疗会增加患者的死亡风险。

一项评估 PPIs 对达可替尼生物利用度影响的临床研究，24名健康男性志愿者被纳入该项研究，结果显示雷贝拉唑可使达可替尼中位 tmax 延迟，AUCinf 和 Cmax 分别下降 71.1% 和49.5%，这表明与雷贝拉唑联用时，达克替尼的血药浓度显著降低，提示应避免将达可替尼与 PPIs 联用。在《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 2020 版》中，对于治疗晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌的二代 EGFR 抑制剂达可替尼的合理用药要点中也明确指出：在服用达可替尼时，避免同时使用质子泵抑制剂；可使用局部作用的抗酸剂或 H2 受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；必须临时服用 H2 受体拮抗剂的情况下，至少提前6小时或滞后10小时后给予本品。

2016 年在《JAMA Oncology》上了一项研究，目的在于确定质子泵抑制剂会不会降低卡培他滨的疗效。该研究对 545 例晚期 Her-2 阳性的胃食管癌患者接受卡培他滨和奥沙利铂（CapeOx）联合或不联合拉帕替尼（TRIO-013/LOGiC）再分析。

通过药物记录确定质子泵抑制剂的使用情况，比较接受 PPI 治疗的患者与未接受 PPI 治疗的患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

结果显示：纳入分析的 545 例患者中（中位年龄 60 岁，男性 406 例）其中接受 PPI 的患者 229 名（拉帕替尼，n = 110；对照组，n = 119），平均分布在两组之间。接受 CapeOx 方案的患者中，使用质子泵抑制和未使用质子泵抑制剂两组的中位 PFS（4.2 个月 vs.5.7 个月；HR = 1.55；95%CI 1.29-1.81，P＜0.01）和中位 OS（9.2 个月 vs.11.3 个月；HR = 1.34；95%CI，1.06-1.62,P = 0.04），疾病控制率为(72% vs. 83%；P = 0.02)。在多因素分析中也显示接受 PPI 的患者有更短的 PFS（P＜0.01）。

结论：质子泵抑制剂可能会提高胃的 pH 值，从而降低了对卡培他滨疗效。然而，该研究并没有检验药代动力学和循环药物水平，因此这个分析并不能直接与潜在降低卡培他滨的吸收相联系。同样在酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、舒尼替尼的肿瘤靶向治疗中也观察到了同样的现象。

那肿瘤的患者到底能不能用PPI呢？

为进一步规范质子泵抑制剂（PPI）的临床应用，促进合理用药，国家制定了《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》。文中明确指出：由于化疗药及糖皮质激素可引起患者黏膜损伤、消化不良、应激性溃疡的发生。在肿瘤化疗过程中可考虑应用质子泵抑制剂改善患者烧心、恶心的症状，改善肿瘤患者的生活质量。但是，不建议常规化疗前的预防性使用质子泵抑制剂。

对于预防性使用PPI以下指南也做出明确的限定

《质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018》中指出，肿瘤患者在静脉使用存在致吐风险的化疗药物时，可以短程静脉应用 PPIs。

在 2019 年《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》中指出:①尽管国内外多个肿瘤化疗止吐指南共识提及 PPI 可用于化疗呕吐的防治，但基于目前的证据，不建议在常规化疗中使用 PPI 进行预防呕吐或可能发生的上消化道症状。②若患者并发消化道症状可予短期 PPI 对症处理，且应尽量给予口服剂型。③若继发消化道出血应在专科医生指导下治疗性用药。

2020 年 5 月《质子泵抑制剂优化应用专家共识》指出，对于肿瘤化疗致胃黏膜损伤的预防的优化建议是：不推荐在化疗期间常规使用 PPIs 预防胃黏膜损伤；肿瘤患者使用存在致吐风险的化疗药物时，如果伴有胃部不适，可在止吐方案中短程应用 PPIs 对症处理至化疗结束。

基于上述循证医学证据，在肿瘤治疗过程中，务必慎用质子泵抑制剂。

参考文献

1.Giordan Q, Salleron J, Vallance C, et al. Impact of Antibiotics and Proton Pump Inhibitors on Efficacy and Tolerance of Anti-PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors. Front Immunol. 2021 Oct 27;12:716317.

2.Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019 Dec 1;5(12):1774-1778.

3.Chalabi M, Cardona A, Nagarkar DR, et al. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials. Ann Oncol, 2020, 31(4): 525-531.

4. Sharma M, Holmes HM, Mehta HB, et al. The concomitant use of tyrosine kinase inhibitors and proton pump inhibitors: Prevalence, predictors, and impact on survival and discontinuation of therapy in older adults with cancer. Cancer, 2019, 125(7): 1155-1162. doi:10.1002/cncr.31917

5. Chu MP, Ghosh S, Chambers CR, et al. Gastric acid suppression isassociated with decreased erlotinib efficacy in non–small-cell lung cancer[J]. Clinical Lung Cancer, 2015, 16(1): 33-39

6. Niho S, You Y, Zenke k, et al. Clinical impact of gastric acidsuppressing medication use on the efficacy of erlotinib and gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations[J] . Clin Lung Cancer, 2016, 17(5), 412-418.

7. Fang YH, Yang YH. Concurrent proton-pump inhibitors increase risk of death for lung cancer patients receiving 1st-line gefitinib treatment-a nationwide population-based study. Cancer Manag Res, 2019, 11: 8539-8546. doi: 10.2147/cmar.s222278

8. Ruiz-Garcia A, Masters JC, Laure MDC, et al. Effect of food orproton pump inhibitor treatment on the bioavailability of dacomitinib in healthy volunteers[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2016, 56(2): 223-230.

9. 质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）

10. Capecitabine Efficacy in Advanced Gastroesophageal Cancer.JAMA Oncology.June 2017 doi:10.1001/jamaoncol.2016.3358.

11. 《质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018》

12. 《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见 2019》

13. 《质子泵抑制剂优化应用专家共识 2020》

为防止失联或故障，下载全套PPT及安各瘤种剪切的视频回放也可关注知识星球“医学元宇宙”，那里更长久且有小编可提供私人定制服务和帮个性化查找各种资料或文献！而且有万份肿瘤PPT库及实时更新的中文版NCCN指南、思维导图版资料等海量资料！