盘点 | 大热的mRNA赛道都有哪些新进展？

Azure_Sun 2022-08-05 发布于浙江

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mRNA（messenger RNA）作为一类单链核糖核酸，由DNA转录而来，继而指导蛋白质的合成，是生物体内基因转化成蛋白质的重要中转站。近年来，随着mRNA的合成工艺和递送体系等不断完善，mRNA技术已经成为一种通用型平台技术，可适用于预防性或治疗性疫苗、药物研发、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、细胞疗法和基因编辑等多种研究场景，具备非常广阔的应用前景。

mRNA技术的迭代更新广受各大科研机构和公司的关注，那么近期mRNA赛道又有哪些新的研究进展呢？让我们一睹为快！

针对COVID-19和流感的联合mRNA疫苗

在全世界遭受新冠疫情的同时，季节性流感仍然具备严重的发病率和死亡率。此外，新冠病毒（SARS-CoV-2）和甲型流感病毒（IAV）的合并感染会导致更严重的临床结果。因此，开发针对COVID-19和流感的联合疫苗是非常重要的事情。

基于先前已建立的脂质纳米颗粒（LNP）封装的mRNA疫苗平台，近期一项研究开发了针对新冠和流感的联合疫苗。研究人员首先构建了编码甲型流感（H1N1）病毒HA抗原的新型mRNA疫苗（ARIAV），之后将ARIAV与COVID-19 mRNA疫苗（ARCoV）结合使用，以配制最终的联合疫苗AR-CoV / IAV。进一步研究表明，对小鼠进行两剂AR-CoV / IAV免疫接种后，可引起针对SARS-CoV-2和IAV的强大保护性抗体以及抗原特异性细胞免疫反应，更重要的是还可以免受IAV和SARS-CoV-2 Alpha和Delta变体的合并感染。该研究结果强调了LNP-mRNA疫苗平台在预防新冠和流感以及其他呼吸道疾病方面的潜力。

mRNA鼻腔疫苗

SARS-CoV-2主要通过呼吸道进入宿主，目前新冠mRNA疫苗接种可以诱导强大的体液和细胞免疫，并预防SARS-CoV-2引起的严重疾病，但对无症状以及轻度的感染和传播作用相当有限。此前尚不清楚mRNA疫苗是否能在呼吸道中引起有效的免疫反应。

《Science Immunology》最新研究表明，mRNA鼻腔疫苗可以实现粘膜免疫，并且可能增强肌内注射疫苗带来的免疫力。在小鼠免疫模型中，单独进行全身mRNA疫苗接种仅能诱导弱呼吸道粘膜中和抗体反应。然而，全身mRNA疫苗接种加粘膜免疫的组合则诱导了强烈的中和抗体反应。该研究表示，未来需要接种黏膜加强疫苗，从而在呼吸道中建立强大免疫力，以对抗SARS-CoV-2以及Omicron亚系等变体的感染。

除了本项研究外，目前至少有12种鼻腔疫苗正在临床开发中，其中有4种已达到随机、安慰剂对照3期试验：三种是病毒载体（分别来自Bharat Biotech，Codagenix和Beijing Wantal Biological），使用重组刺突蛋白或受体结合结构域或活的减毒病毒，Codagenix的疫苗将被纳入世界卫生组织的多中心临床试验网络；另一种是蛋白质亚单位疫苗（Razi Vaccine and Serum Research Institute）。此外，Astra Zeneca的疫苗（ChADOx1 / AZD1222）目前还在1期试验中，但目前在猕猴和仓鼠中的评估结果显示，鼻内递送方式比肌内注射方式有更好反应。

单细胞纳米颗粒靶向测序

细胞异质性影响mRNA递送效果

先前的研究已体现出DNA 条形码技术在纳米颗粒的临床前筛选应用上的优势，但是mRNA药物递送还存在着一个障碍，即细胞异质性。细胞由具有不同转录状态的亚群组成，然而目前尚不清楚细胞异质性是否会影响脂质纳米颗粒（LNP）的递送，从而影响体内递送mRNA药物的效率。

近期一项研究报告了一种新的多组纳米颗粒递送系统，称为单细胞纳米颗粒靶向测序（SENT-seq）。SENT-seq具有单细胞分辨率，可以量化分析LNP如何将DNA 条形码和mRNA递送到细胞中，以及随后mRNA药物如何影响蛋白质生产等问题。细胞亚群对可能影响mRNA治疗的LNPs具有不同的反应。通过对每个细胞中的条形码计数，研究人员可以实现量化分析 LNP 介导的 DNA 条形码在不同细胞亚型中的递送效果。研究人员认为，能够同时读取高通量纳米粒子传递和细胞对纳米粒子的反应的能力将带来更好的 mRNA 治疗。

双膦酸盐类脂质材料

提高mRNA疗法递送效率

靶向骨微环境的脂质纳米颗粒（LNP）制剂的开发在骨再生、癌症和造血干细胞治疗等核酸治疗应用领域具有巨大的潜力。然而由于存在多种生物屏障，例如骨骼中的低血流量、血液-骨髓屏障以及药物与骨矿物质之间的低亲和力等，会导致骨微环境中的治疗剂量不足。

为了实现对骨治疗的有效递送，科研人员构建了一系列对骨矿物质具有高亲和力的双膦酸盐（BP）类脂质材料，能克服生物障碍，将mRNA治疗药物有效地输送到体内的骨微环境中。首先研究人员对LNPs中的BP类脂质材料进行体外筛选，确定了一种先导BP-LNP制剂490BP-C14。与对照组相比，该制剂能够在小鼠体内的骨微环境中增强mRNA表达和定位。此外， BP-LNPs也可增强骨微环境中治疗性骨形态生成蛋白-2的mRNA递送和分泌。研究人员表示，该方法在未来可以被用于一系列mRNA治疗应用，包括再生医学，蛋白质替代和基因编辑疗法等。

新型咪唑修饰脂质

增强mRNA-脂质纳米粒的稳定性

mRNA疫苗技术在抗击传染病方面具有广阔的应用前景，因此，安全有效的递送系统对于这些疫苗的性能至关重要，脂质纳米粒（LNPs）被视为目前最好的一类mRNA递送系统。然而，目前运用LNPs递送mRNA疫苗的技术仍然存在一些局限性，其中之一就是热稳定性。

近期有研究报道，可以通过新型咪唑修饰脂质DOG-IM4与标准辅助脂质组合来改善mRNA/LNP的热稳定性。DOG-IM4由含咪唑的可电离头部、二油酰基脂类尾部以及头部和尾部之间的短柔性聚氧乙烯间隔物组成。研究发现，在小鼠和猕猴中，DOG-IM4 LNPs对流感HA mRNA具备很强的免疫原性，并能在4°C磷酸盐缓冲液储存条件下为mRNA提供稳定保障。研究人员表示，这种稳定性的增加，可能是由于咪唑修饰脂质中咪唑头基的一些特性导致。

mRNA纳米传感器

实时数值化监测伤口愈合过程

伤口愈合涉及多个阶段，包括内稳态/凝固、炎症、增殖/再上皮化和重塑，具有特定生物标记物。但伤口愈合会受到多种局部和全身因素的影响，在愈合过程任一时期出现问题，均会导致伤口愈合异常。此外，糖尿病和慢性感染也是造成伤口愈合不良的常见原因。因此需要有效的伤口管理策略，以便在整个愈合过程中准确评估伤口状态。

为此，有研究团队开发了一种基于球形核酸（SNAs）的mRNA纳米传感器（即NanoFlare），可以局部应用于皮肤伤口，通过对皮肤细胞中mRNA生物标志物进行针对性半定量检查来追踪伤口的愈合状态。2D和3D体外模型均证实了这些纳米传感器揭示mRNA生物标志物在伤口发育的不同阶段的动态变化方面的有效性。在小鼠模型中也展现出，该平台可以通过伤口愈合指数，实时跟踪和识别伤口愈合阶段以及正常和糖尿病伤口愈合过程，并以数值化的方式直接展现伤口处细胞基因的实时变化。研究人员计划使用手持荧光显微镜重复这种方法，以便将来可以转化为临床应用。

参考资料

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https://www./doi/10.1126/sciimmunol.add9947

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