抗真菌用药的5大误区

作者： 施毅教授

单位：南京大学附属金陵医院

来源：医学界呼吸频道

进入2000年后，不同医学组织相继更新了真菌疾病的指南，对于少见真菌和地方性真菌感染给予了详细的诊疗推荐。尽管有了更为敏感的诊断手段、更为有效的治疗药物，死亡率有所改善，但我们远未到达终点。

那么面对凶险的侵袭性真菌感染我们还能做些什么？在对现有指南进行实践的时候，又有哪些常见的误区呢？ 近日在2019年中华医学会呼吸病学年会暨第二十次全国呼吸病学学术会议上，来自 南京大学附属金陵医院的施毅教授向我们分享了他的经验。

误区一：经验性治疗不是升阶梯治疗

不同的治疗策略取决于对疾病进展和预期死亡率的评估。

经验性治疗是针对不同的真菌种类，有的放矢地使用抗真菌药物。那么反过来说，抗真菌治疗的治疗对象是完全不同的，因此不能随意地升阶梯治疗。那么问题又来了，是否等到一种治疗方法无效了以后再替换另一种呢？

以侵袭性曲霉菌为例，我们可以看到，如果在诊断伊始就使用伏立康唑或者伏立康唑联合治疗，那么可以提高疗效，但是如果等到氟康唑无效再考虑改变药物，患者生存率就提高不了了。

图1、侵袭性曲霉菌诊治患者生存可能性 [1]

再举一例，重症流感伴发侵袭性肺曲霉病（IPA）的发病时间和死亡中位时间均发生在入住ICU的早期，在获得流感诊断后2天，治疗时间若延迟1周，则患者死亡率将显著增加。

上述两个例子都说明真菌感染需要尽早诊断并且尽早开始治疗。提前诊断能对我们在开始经验治疗后、在病情发生变化时提供治疗信息。更多特异性的诊断手段应聚焦在感染疾病的早期，为初始治疗提供及时的调整信息。目前EORTC-MSG的专家团队正对ICU患者侵袭性真菌感染（IFI）的极高危因素进行调整，建立血液肿瘤和非肿瘤患者的危险因素，进行早期针对不同病原菌的筛查。Matteo Bassetti对侵袭性曲霉病和侵袭性念珠菌病的宿主因素提出了初步建议，参见下表。

表1：侵袭性曲霉病和侵袭性念珠菌病的高危宿主因素

误区二：抗真菌治疗的剂量选择以及特殊患者的个体化治疗

这就要说到组织浓度、药物活性，以及局部菌量对于抗真菌治疗的意义。如果一开始治疗有效，但是致病菌逐步耐药或者治疗失败，那么一方面我们可以通过增加剂量来解决；另一方面对于有的患者，则必须通过更换药物来进行治疗。

这里就必须提到一个概念：

剂量依赖性敏感（SDD），它表达的是给药剂量和最低抑菌浓度（MIC）之间比值与临床疗效之间的关系，通俗来说，就是低剂量药物无效，但是增加剂量后药物对致病菌有效。

就念珠菌而言，氟康唑MIC≤8 μg/ml为敏感；16-32为剂量依赖性敏感；≥64则为耐药。也就是说，对于SDD的菌株，氟康唑的治疗剂量为400-800 mg，此剂量下氟康唑仍对该念珠菌敏感。中国大陆地区氟康唑使用剂量受说明书影响，尚未符合指南要求。在药物浓度不够的情况下，除了无法达到治疗效果，还有可能会增加真菌耐药的可能。因此治疗剂量一定要充分。

此外，不同药物在组织分布上存在差异，取决于药物的亲脂性、分布溶剂及分子量。药物的组织分布也代表了该药在不同系统真菌感染治疗中所占据的临床地位。

• 伏立康唑分子小、分布容积/蛋白结合率中等、是亲脂性药物，因此是肺部曲霉病及中枢曲霉病的首选药物；

• 氟康唑分子小、分布容积/蛋白结合率低、是亲水药物，因此是尿路及腹腔念珠菌感染的首选药物；

• 棘白菌素和脂质体两性霉素B分子大、分布容积低、蛋白结合率高、亲脂，因此是念珠菌血症的一线治疗药物。

肺部药物浓度分布决定了唑类药物在治疗和预防中的应用地位。

• 泊沙康唑更多分布于肺泡，在初期未发生侵袭时，孢子主要集中于肺泡，因此泊沙康唑更多用于感染的预防。

• 伏立康唑则在肺部组织、肺泡和上皮衬液中有广泛的分布，因此是侵袭性感染的首选药物。

就个体化治疗而言，对于较为健康的患者和重症患者，药物代谢和药物动力学（PK）并不相同，我们现有的数据主要来自于较为健康的受试者，而他们的PK并不能体现重症患者在疾病状态下的药物分布特性。此外，临床因素也会对治疗药物产生影响，比如透析就会影响水溶性药物的清除；而随着ECMO在临床中的使用，抗真菌药物的剂量调整就更为困难。对于这些患者，要充分考虑疾病及临床因素，也要适当调整或者增加药物的治疗剂量。

误区三：抗真菌治疗的疗效评估

3-5天不是评价临床疗效的时间，而是测量血药浓度的时间。抗真菌药物起效时间要长于抗细菌治疗，这可能与药物对微生物的作用机制有关。不同类型真菌感染初始治疗的剂量和疗程也不同。

表2：不同真菌感染的治疗疗程推荐

就肺曲霉菌而言，其影像学表现可能滞后于患者的临床改善，因此影像学复查时间不易过近。IDSA指南推荐，最短治疗2周后对患者胸部CT进行随访，用于评估侵袭性肺曲霉病对于治疗的反应。对于临床上进一步恶化或出现有IFI导致的新的临床症状/表现或影像学特征的患者，需要排除免疫重建导致的影像学改变。

误区四：唑类药物不良反应的管理

亚洲人群中存在对于伏立康唑不同代谢型的患者，中国人群中弱代谢人群比率高于亚洲其他人种。弱代谢人群谷浓度显著高于高代谢人群，而快代谢人群在常规剂量下则无法达到目标治疗浓度。因此需要针对不同人群建立有效治疗窗，既避免无效治疗，又避免不良反应的发生。

在应用伏立康唑过程中出现视觉不良反应需要立即停药吗？就机制而言，视觉异常来源于细胞诱导可逆的功能性障碍，也有研究显示，多数患者的视觉异常出现在给予负荷剂量的时候，在未接受相关干预的情况下患者的视觉异常会在治疗三天后消失。因此对于视觉异常而言，不需要调整剂量，只需要持续监测即可。

那对于精神不良反应需要停药或者调整剂量吗？相对于视觉异常而言，临床中精神不良反应发生率更低，但我们仍然需要监测药物浓度，避免过高的药物。如果患者已经出现视觉异常，那么药物浓度过高就更容易出现精神变化。

误区五：毛霉菌感染的治疗选择

很多药物对于毛霉菌都无效，其初始治疗推荐使用脂质体两性霉素B，另一个有效药物是泊沙康唑。此外，艾莎康唑是目前唯一在全球范围内完成与两性霉素B大型对照研究的三唑类药物。

总结

• 真菌疾病的诊治有所进展，但实践中的误区可能带来不良的临床预后。

• 经验性的升阶梯治疗将会延迟曲霉病等高死亡率感染患者的病原菌覆盖，需要充分评估患者的基础情况及宿主因素。
• 抗真菌治疗需要对药物分布、治疗剂量及患者药代动力学改变进行仔细评估，避免由于剂量不足导致临床治疗反应不佳。
• 抗真菌治疗的临床评估时间较细菌更长，要避免由于免疫重建等因素导致错判和过早的临床换药。在治疗初期需要关注患者的血药浓度。
• 需要恰当评估唑类药物治疗过程中的不良反应，并通过药物浓度监测进行相应的临床管理。

[1] Clin Microbiol Infect 2011; 17:1882-1889