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细胞药物开发的复杂水平 作为一种价值的免疫细胞，NK细胞逐渐受到关注。NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，在国际上有众多的临床研究项目。目前，基于NK细胞的肿瘤免疫疗法逐渐被挖掘出来。今天一起看看，继续学习田志刚院士眼中的NK细胞。 智能化的NK细胞，您见过吗？本篇将带大家一起了解智能化NK细胞的免疫治疗，一窥究竟！本篇大约4600多字，希望大家耐心读完。 
为什么这么说呢？免疫系统的三大功能决定了它的重要性。所有的疾病基本都起源于免疫稳态的失衡（例如：感染、过敏、自身免疫性疾病、肿瘤、心血管、代谢性疾病、神经系统疾病、衰老与退行性疾病等），免疫学为人类健康做出了无可比拟的贡献。第一届诺奖授予的对象就是一位免疫学家，20世纪免疫学家共获得了18次诺奖，过去的十年又获得了2次的诺奖，可以看出免疫治疗的贡献是巨大的。在免疫学的历史性贡献中，有两个不得不提的重要案例。
△图3 第一个例子是疫苗，曾多次拯救全人类（例如针对致近亿人身亡的牛痘疫苗）。第二个例子是抗体，能够开创未来（例如美国前总统卡特黑色素瘤脑转移，PD1抗体治疗使癌细胞完全消失）。美国政府在见证了抗体的威力以后，于2016年启动依托免疫治疗的“癌症登月计划”。（这里起名登月计划是为了吸引眼球，引起全社会的关注）。医学的最高境界就是实现重大疾病的免疫治疗，以往的各种化学药物、中医药物，放疗、化疗等都取得了重要的历史意义，为治愈患者做出了巨大的贡献。
但是最好的治疗应该是把患者的免疫系统恢复到正常的状态。当患者拥有与健康人同样的免疫系统，就不会得病。所以医学最高境界是实现重大疾病的免疫治疗。
对癌症而言，登月计划吹响了免疫治疗的冲锋号，目的是终止使用有毒治疗。由免疫治疗取而代之，利用机体的抗癌免疫系统，病人将与肿瘤共存，健康生活。肿瘤将会变成类似糖尿病、高血压等的疾病，只要注意保养和用药，不会危及生命，只要不是肿瘤晚期完全无法医治，其他肿瘤患者都是可以正常生活的。这样的概念使我们对肿瘤治疗有了新的希望，正因如此，免疫治疗的药物正在改变全球生物医药产业的格局。药物的发展可以分成三个纪元，化学小分子药物已经有超过150年的历史，生物大分子药物（包括蛋白质、核酸类药物）的历史不到50年，而细胞类药物的历史才不到十年，按照拿到新药证书的时间来算才不过五六年的历史。
国际生物医药产业格局也发生了巨大的变化，2020年全球药品销售额前20位，抗体占70%。生物大分子药物和细胞类药物中的很多原理其实都是起源于免疫学，甚至将免疫系统的一些功能分子或者功能细胞直接作为产品使用。药物的三个纪元中后两个纪元的绝对主力军就是和免疫相关的药物。细胞类药物则是药物第三纪元的新宠。
例如CAR-T细胞的治疗案例，图中展示了一个用细胞类药物“CAR-T细胞”清除白血病癌细胞的患者的照片，从2012年开始至今健在，美国总统奥巴马与她合影留念。细胞类药物和大分子、小分子药物最大的不同是什么呢？细胞是活的药物，而分子本身并不是活的。正因如此，细胞类药物就有多功能化的可能，可以做各种基因修饰。它可以被改造变为环境友好化的细胞（此处指的是人体内的环境，例如对人脏器来说它是友好的存在，面对肿瘤就会发起特异性攻击）。甚至还可以实现在体外对体内的细胞进行远端遥控，留给我们的智能化想象空间非常广阔。尽管细胞类药物历史很短，但是现在制药前50的巨头企业都在大量布局此领域，特别是免疫细胞。其中NK细胞在近几年获得巨大关注。合成免疫学驱动免疫细胞治疗，这其中涉及了逻辑门、定量化、工程化等等工科概念。
合成免疫学的概念是十年前提出的，当时科学家认为人类应该有能力控制甚至创造一个自己的免疫系统。
但是对合成免疫学真正的认可是在2017年左右，在确认工科的电路的原理可以应用于免疫学治疗以后，运用各种各样的逻辑门以及集成电路的原理可以对基因的线路进行布局，使细胞敏锐感知外界环境的变化，最后做出反应的能力也受人为的控制，以此方法来治疗各类疾病。这个概念引起学界的高度关注。
科研人员为了使细胞类药物对一个特定的肿瘤发起攻击，需要两个抗原或者被识别的两个标识同时存在，才能识别出肿瘤，进而发起攻击。如果只有其中一个标识就不会被辨别为肿瘤，例如正常细胞可能只有其中一个标识，只有癌细胞才同时存在两个标识。有这样的设计理念以后研究人员就去寻找可以实现此类目标的生物学依据。
在一个细胞的模型中科学家们发现这种方法是可行的。此类模型涉及了很多逻辑性的工科思维，对生物学进行定量和逻辑化的控制，而不是像过去那样从生物学的角度，用一一试错的方法不断尝试。
如图所示，图中红色指的就是有基因线路埋到细胞中的，黑色是没有埋的。之前细胞治疗最大的问题是细胞输进人体以后会活化，但是活化以后就降不下来，会对机体造成很大的损伤。如果埋了基因线路，细胞在体内受到某些因素控制，就不会继续活化，可以避免过度损伤。同样，可以另外埋一些基因线路，有这个基因线路的细胞能够对某种特定药物作出反应，如果摄入此类药物，细胞就会停止应答，当需要细胞重新开始工作时，只需要停止药物的供应，这意味着此类细胞药物已经智能化了。
研究发现，除了小分子以外，在细胞内甚至可以安装电、热、磁、声波感受器，实现体外远端控制。例如超声可以实现在体内任何一个精密部位控制细胞，细胞工作与否的开关是完全可控的，这是一个药物的新时代。
我们可以参考一下发表在顶级刊物中（图12）的细胞治疗，可以采集病人自己的血，也可以采集供血员的血。采集的细胞可以进行基因修饰（其中基因修饰的选择可以非常多），将修饰好的细胞进行培养，数量达到要求以后就可以输回病人体内，进行治疗。把生物学各种各样复杂的基因通过基因电路的设计使它变得具有逻辑性，使细胞类药物对人体内环境有感应能力，甚至对体外的操控也有感应能力，这就是智能化的细胞。目前细胞类药物的研发都在朝这个方向努力，合成免疫技术将决定免疫细胞治疗竞争的最后赢家。
△图13 这意味着我们可以跨越免疫学早期粗暴试错的原始阶段，从定性的研究过渡到定量、可控、工程化。利用逻辑开关、反馈开关、智能操控等技术来创制免疫细胞和免疫分子，如图所示，我们在概念上赋予了合成免疫学一些内涵，即3R：重塑免疫力（Renormalizaion）、纠偏免疫失衡（Redirection）、再造免疫系统（Reconstitution）。从肿瘤治疗的角度来看，现在全球都在研究观察肿瘤的感受器，如何定位到肿瘤的精准位置并操控细胞类药物到达肿瘤所在位置。下一个关键点是细胞到达肿瘤所在区域以后能不能进入肿瘤的核心地带，是不是有足够的细胞能够达到消灭肿瘤的效果。此外，免疫细胞不仅是一种细胞，更需要各类免疫细胞协同作战，用合成免疫学的技术赋予细胞类药物强大的功能，在工艺上用工程化的原理进行大量的生产，在不同阶段对细胞进行基因修饰/编辑、定向分化/扩增、功能蛋白“再武装”。如果这些能够发展成为规模化密闭式且能够自动化控制的过程，就意味着诞生不久的细胞类药物就可以成为真正的工业化产品了。
正因如此，在2019年田院士成立了第一个专门针对这个方向进行研究的机构，即中科院深圳先进技术研究院的合成免疫学中心。在2020年和2021年的11月份，召开了第一届和第二届合成免疫学前沿论坛研讨会。邀请各领域对这个方向感兴趣的专家进行交叉的研讨与学习，希望在合成免疫学这个领域中国可以领先世界，走在最前沿。
2000年的时候有一个很重要的研究，通过11年的前瞻性观察，在第0年的时候对不同年龄段的正常人进行NK细胞的杀伤力测定，实验观察持续了11年之久。结果显示，无论是男性还是女性（其中女性较为明显），NK细胞如果比较低，发生肿瘤的频率和NK细胞比较高的人相比明显更高，说明NK细胞在肿瘤发生当中起到重要作用，当失去了NK细胞的杀伤或者监管，肿瘤细胞就会增长。
对做手术的肿瘤患者进行回顾性的调查后，查看标本里面的细胞的NK细胞含量以及生存期也证明了NK细胞和肿瘤的关系是很密切的，这受到学术界的长期关注。
2014年《Nature》出版“肿瘤免疫治疗专辑”，指出“NK细胞是另一类重要的抗癌效应细胞并同样已经进入临床实验（以田志刚院士团队文章为主要依据之一），本专辑的作者是权威专著《NK Cell》主编”。
当时的国际免疫联盟主席，邀请田院士专门制作了一部专辑，带领全球此领域最顶级的科学家一起写了11篇文章进行相关回顾，这部专辑是NK细胞走向免疫治疗的里程碑式的观点的集中发布。
田院士在2018年年初国家基金委免疫治疗战略研讨会中就提出NK细胞和T细胞是免疫治疗的双雄宝剑（当时大家普遍的关注点都在T细胞上），当时田院士就提出异体NK细胞可极大解决细胞供源不足的问题，只是“异体”免疫细胞治疗的科学问题欠缺研究。另外需要进一步研究的问题是NK细胞治疗技术瓶颈，特别谈到了当时处于研究热点的CAR-T细胞治疗的局限性，现在看来这3个技术瓶颈都被田院士言中了。近一两年CAR-T细胞这个领域开始向NK细胞领域进行转向，都与上面提到的研究天花板有关。NK细胞恰巧能回避这三个天花板，因此引起了高度的重视。
《Science》在2018年也提到工程化“自然杀伤细胞”有可能成为下一代癌症免疫治疗。NK细胞免疫治疗真正引起商界和工业界的关注是2020年，有2个重要事件：- 第一：外周血NK细胞、iPSC-NK细胞、脐血-NK细胞进入规模化生产。
- 第二：异体CAR-NK细胞同等疗效下避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用（在新英格兰医学杂志上面发表的一篇文章发现，以同样一个靶点治疗B淋巴瘤的CD19的CAR-T作为对照，观察CAR-NK治疗的效果，疗效是一样的，但是，NK细胞疗法不会出现CAR-T细胞治疗的副作用）。
如图所示，CAR-T只能实现对病人进行一对一的治疗，而且毒副作用太强，必须要住院才能进行治疗，一个CAR-T治疗的费用在美国是50万美金，住院的费用是150万美金，非常昂贵.但是NK细胞治疗可以用供者的细胞，也可以进行大量的生产用于一批病人，治疗的费用就大幅度下降。
《Cell》在2020年也开始发表细胞治疗的相关文章，提出不仅仅在肿瘤，而且在感染、自身免疫性疾病、器官移植中细胞治疗的发展和应用都有巨大的空间，引起了高度关注。 敬请期待
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