【原】【文献快递】伽玛刀放射外科治疗后远隔效应导致广泛脑膜瘤完全消失

《Frontiers in Surgery》杂志 2022 年7月14日在线发表加拿大 Université de Sherbrooke的Salman Aldakhil 和David Mathieu撰写的《伽玛刀放射外科治疗后远隔效应导致广泛脑膜瘤完全消失1例报告。Abscopal effect leading to complete disappearance of extensive meningiomatosis after gamma knife radiosurgery: Case report 》（doi: 10.3389/fsurg.2022.908645. ）。

背景和重要性:

远隔效应是肿瘤在一个单独的部位的部分或完全反应，而非先前局部治疗的靶区。从1960年到2014年，只有50例有充分记录的病例。我们的病例是第一个被推测为低级别脑膜瘤的病例，在单次立体定向放射外科治疗后，通过远隔效应显示出可能的反应。

辐射对肿瘤的治疗作用是复杂的，涉及许多不同的机制，包括直接和间接的DNA损伤导致的凋亡、有丝分裂突变导致的细胞衰老、脂质过氧化和铁依赖的细胞死亡等( apoptosis due to direct and indirect DNA damage, mitotic catastrophe leading to cellular senescence, lipid peroxidation and iron-dependent cell death, among others)。辐射还可以在照射过的肿瘤中诱导免疫介导的反应，这种反应可以通过同步免疫治疗放大。放射治疗后，一种被称为远隔效应（the abscopal effect）的现象被认为是一种罕见的现象。这是由肿瘤在一个单独的并非先前局部治疗靶区部位的部分或完全反应所定义的，（This is defined by partial or complete tumor response in a separate site that was not the target of prior local treatment.）。Mole于1953年首次描述了这一现象，从1960年到2014年，只有50例有充分记录的病例。尚不确定这种效应背后的确切原因，但大多数作者认为免疫通路的远处激活起着重要作用（ remote activation of immunological pathways have an important role）。在这篇文章中，我们报告一例广泛性颅内脑膜瘤患者在接受部分放射外科治疗后可能是由于远隔效应而完全消退。患者同意此报告。

临床表现:

1例70岁女性，患广泛颅内脑膜瘤，经伽玛刀放射外科治疗右侧岩斜部分肿瘤后，肿瘤全部消失。她的症状完全消失，包括听力丧失、头痛、共济失调和吞咽困难。

病例报道

一位70岁的女性因广泛颅内脑膜瘤病（extensive intracranial meningiomatosis ）累及颅底和大脑镰而来我科就诊。她有多发性静脉血栓形成的病史，并接受了终身抗凝治疗（She was known for a history of multiple venous thrombosis and was under lifetime anticoagulant therapy. ）。10年前，她最初表现为主观左侧听力丧失、枕部头痛和平衡问题，最近恶化到需要使用助步器（subjective left side hearing loss, occipital headache, and balance problems,which recently worsened to require the use of a walker.）。去年她开始出现吞咽困难（dysphagia ）。体格检查显示，她有躯干性共济失调，左侧听力下降，呕吐反射减少（she had truncal ataxia and reduced hearing on the left side, with reduced gag reflex.）。她没有任何其他局灶性神经功能障碍。没有获得听力图证实听力损失。MRI显示轴外肿块，累及双侧岩斜、海绵窦、蝶骨平面和大脑镰，广泛接触硬脑膜（ bilateral petroclival regions, cavernous sinus, planum sphenoidale and falx with broad dural contact.）。病灶在T1和T2/FLAIR序列上表现为等信号，注射钆剂后呈明显的均匀强化。无脑水肿。它们经过多年的缓慢进展，现在引起显著的脑干受压迫(图1)。广泛颅底肿瘤的鉴别诊断包括脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、脊索瘤和软骨肉瘤等。然而，这些特殊的影像学发现结合长期进展被认为最适合诊断为广泛的斑块性良性脑膜瘤（extensive en plaque benign meningiomas）。她之前拒绝了另一家机构提供的全脑放疗，由于她的合并症和由此带来的手术高风险，她不想尝试手术切除或活检。她从未接受过任何皮质类固醇，因为影像学上没有水肿，而且慢性给药将可能会导致显著的毒性风险。

图1典型颅底广泛脑膜瘤MRI序列表现(左上:T1平扫，右上:T2，下行:T1对比强化)。

我们的多学科神经肿瘤学肿瘤委员会对患者进行了审查。我们选择进行体积分期伽玛刀立体定向放射外科(GKRS)，而不是其他适形放射技术，因为我们认为鉴于肿瘤体积大和关键结构的损害，这将是减少正常神经组织辐射暴露的最佳方法。我们最初的靶区是引起压迫脑干大部分的右侧岩斜肿瘤。治疗的目的，正如病人所同意的，是试图稳定她的症状，防止进一步恶化。我们计划6个月后，如果患者在第一次治疗中没有出现任何并发症，我们将针对左侧岩斜肿瘤进行治疗。

使用 (Elekta AB公司)perexion型Leksell Gamma Knife ，共使用41个等中心点生成治疗方案。总治疗体积为14.4 cc，处方剂量为12 Gy，按50%等剂量线给量(图2)。

图2 Leksell放射外科治疗计划的伽玛刀计划快照。

GKRS治疗后3个月，患者临床情况逐渐好转。6个月时，吞咽困难完全缓解，共济失调和头痛减轻。当时，随访(FU) MRI显示所有脑膜瘤完全消失，甚至在照射野之外。因此取消了其他GKRS分期，此后对患者进行临床和影像学随访。在12个月大的时候，头痛已经消失。她仍然有轻度共济失调，但没有助步器可以独立行走。GKRS治疗后24个月，所有残留症状完全消失。手术后无副作用和毒性反应。GKRS治疗后52个月最后一次随访时，患者仍无残留症状，无需任何辅助独立行走，MRI显示肿瘤反应完全(图3)。

图3放射外科治疗时(左列)、随访6个月时(中列)、随访52个月时(右列)的T1 MR增强图像。

讨论

在这篇文章中，我们描述了一例通过GKRS只治疗了一部分肿瘤后，大面积颅底和镰状脑膜瘤完全消失的患者。我们认为这一结果最可能的解释是通过远隔效应。

远隔效应被定义为远处肿瘤局部治疗的部分或完全缓解，最常见的是放射治疗。主要的假设是局部治疗激活全身免疫反应，然后对远端病变有效。提出的免疫途径是，辐射诱导的细胞死亡导致肿瘤细胞释放抗原，然后激活远端T细胞对抗那些肿瘤细胞。此外，辐射诱导细胞因子，如干扰素1和2，进一步增强免疫效应。没有研究表明特定的辐射技术(单次分割放射外科vs.分割)对发生远隔效应有影响。在一项临床前研究中，有P53种系细胞突变的肿瘤更容易发生放疗后的远隔效应( tumors with P53 germline mutation were more associated with the occurrence of post-radiation abscopal effect )，因此这可能也受遗传易感性的影响。

在中枢神经系统肿瘤中，特别是脑膜瘤中，远隔效应很少被报道。这可能是因为中枢神经系统被认为是逃避免疫系统的避难所（This might be due to the CNS being considered as a sanctuary site escaping from the immune system. ）。到目前为止，文献中仅报道过一例脑膜瘤疑似有远隔效应的病例。Golub等人报道了一名84岁的男性患者，他接受了分次放疗治疗不典型脑膜瘤。他还有另一例脑膜瘤，但未被纳入放射治疗领域。在连续的年度MRI随访中，发现治疗后的肿瘤完全缓解，同时未治疗的病变完全消退。在这种情况下，可以假设外部效应与肿瘤的不典型分级有关，因为高分级的肿瘤暴露在辐射下可能产生更强的免疫效应。我们的病例是第一个被推测为低级别脑膜瘤的病例，在单次立体定向放射外科治疗后，通过远隔效应显示出可能的反应。在未治疗的肿瘤中，除了免疫反应外，其他的系统因素也可以诱导反应。脑膜瘤已知有孕激素受体，可以解释绝经后妇女肿瘤的自发消退。此外，一些作者认为，微血管病变可能在糖尿病患者肿瘤快速反应中发挥作用。然而，这些机制不太可能涉及到我们的患者，她的绝经后治疗良好，没有糖尿病。

我们报告的主要局限性是缺乏GKRS治疗前的肿瘤组织学证实。然而，广泛生长缓慢的颅底和大脑镰轴外肿瘤的鉴别诊断是有限的。脑膜瘤是最常见的，但也可发生血管外皮细胞瘤、间叶细胞瘤和低级别淋巴细胞和组织细胞瘤。然而，仅通过GKRS部分覆盖后，这类病理也不期望显示所有病变会完全消失。因此，我们认为远隔效应仍然是对我们患者演变的最可能的解释。

结论:

肿瘤局部放疗后远端肿瘤出现远隔效应是一种极为罕见的现象。我们的病例表明，这种情况可发生在单次分割GKRS治疗不同肿瘤后的远端脑膜瘤（this can occur in remote meningiomas after single fraction GKRS of a different tumor. ）。