自身免疫性肝炎面面观（一）

导读：

自身免疫性肝炎是免疫介导的肝脏炎性病变。临床实践中，准确诊断并实施免疫抑制治疗，对于自身免疫性肝炎患者有重要意义。不过，由于该病种临床表现、血清学特点、病理特征方面存在显著异质性，因此病理诊断难度较大。

美国耶鲁大学病理专家张旭晨教授在《Hum Pathol》杂志发文，对自身免疫性肝炎病理相关特点进行了详尽介绍。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

自身免疫性肝炎简介

自身免疫性肝炎是一种免疫介导的慢性炎症性肝脏病变，其具体病因和发生机制还不完全清楚。该病可发生于任何年龄，并无显著性别差异和地域差异，不过女性更为多见，尤其多见于十来岁儿童及中年女性。

自身免疫性肝炎临床表现不一，自无症状、至急性或慢性肝病、伴或不伴肝硬化均可出现，甚至可有急性或爆发性病变。三分之一的患者确诊时已有肝硬化。早期诊断并及时治疗，对于防止进展为终末期肝病具有重要意义。

自身免疫性肝炎大部分都会有一种或多种自身抗体的低度升高。根据检出自身抗体的情况，自身免疫性肝炎可分为两种类型：I型约占90%，存在抗核抗体和/或抗平滑肌自身抗体，有时还有核旁抗中性粒胞质抗体。2型特点为存在抗肾微粒体-1的抗体，罕见情况下为抗肾微粒体-3的抗体，和/或抗肝胞质1型抗体。不过，这些自身抗体都不是自身免疫性肝炎所特有，因为也可见于多种其他肝脏病变。

自身免疫性肝炎临床表现宽泛，且并无特异性血清标记，因此诊断较为困难。组织病理学虽然也并无独特性，但在确诊中具有重要意义。相关国际机构大多也已采用肝活检作为自身免疫性肝炎的诊断标准，如国际自身免疫性肝炎研究小组（International Autoimmune Hepatitis Group，IAHG）。也有些国际机构推荐肝活检作为自身免疫性肝炎的诊断手段，并排除其他原因肝疾病、指导治疗，具体如美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）、欧洲肝病研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）、亚太肝病研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）的相关指南。

总之，自身免疫性肝炎的诊断是综合临床、血清学、组织学相关信息而做出的，具体如高丙种球蛋白血症（尤其IgG）、有特殊的自身抗体、肝脏组织学有典型异常。只是需要注意的是，类似的临床表现、血清学异常、组织学特点也可见于肝脏多种其他炎症性病变。

 

自身免疫性肝炎“典型”病理特征

一般说来，自身免疫性肝炎的典型组织学特征与活动性慢性肝炎相似，具体如汇管区淋巴-浆细胞浸润、伴界板区活性及程度不等的小叶性肝炎、伸入运动、肝细胞菊型团。不过，这些形态学特征会根据病变活动程度、持续时间、治疗情况的不同而显著不同。

1.汇管区淋巴-浆细胞浸润、伴界面性肝炎及小叶性肝炎

 

自身免疫性肝炎的汇管区炎症，从轻度到重度不等，细胞类型有淋巴细胞、组织细胞及浆细胞。也可见散在嗜酸性粒细胞及中性粒细胞。浆细胞浸润的程度不一，但最典型的情况下浆细胞丰富，形成簇状或小团分布。存在簇状浆细胞，是一个重要诊断特征，有些研究中将其人为定义为≥5个的浆细胞；不过，其敏感性和特异性尚无恰当研究。总体而言，浆细胞成分必须显著，但其评估确实极为主观的，且浆细胞的定量化对于诊断来说并无临床意义。一般来说，自身免疫性肝炎中的浆细胞大部分为IgG阳性。

图1. 自身免疫性肝炎中，汇管区致密淋巴-浆细胞浸润。

与汇管区淋巴浆细胞数量增多相似，界板性肝炎也被认为是自身免疫性肝炎的组织表现。界板性肝炎提示炎症细胞超出界板范围、进入相邻小叶。界板性肝炎常导致肝细胞损伤，且可以深入到肝小叶。轻度表现的病例中，肝小叶中仅散在炎症病灶及肝细胞损伤；部分小叶可能呈“小叶紊乱”的表现，肝细胞损伤更为弥漫、肝细胞气球样变、肝板结构紊乱、淋巴浆细胞浸润，类似其他原因急性肝炎中所见。自身免疫性肝炎中，偶有肝细胞坏死累及肝小叶之间，即桥接坏死；罕见情况下，肝细胞坏死融合、实质塌陷，导致爆发性自身免疫性肝炎。

图2. （左）自身免疫性肝炎中的界板性肝炎；（右）自身免疫性肝炎中的小叶性肝炎。

如汇管区炎症一样，肝小叶内的炎症细胞也是淋巴细胞、组织细胞及浆细胞。浆细胞可非常显著，但并非自身免疫性肝炎所特有。肝细胞损伤或坏死区常见单个或簇状存在蜡样脂质的巨噬细胞/Kupffer细胞。个别情况下，小叶炎及肝细胞损伤的程度要比汇管区淋巴浆细胞炎症程度更重，即小叶为主型表现；但这类病例中几乎总是有一定程度的汇管区淋巴浆细胞浸润。

需要注意的是，上述组织学特征在未治疗的病例、病变初发的情况下更为显著；而免疫抑制治疗的患者中，汇管区淋巴浆细胞浸润、界板性肝炎、小叶炎症的活动程度、肝细胞损伤的情况常显著降低、甚至缺失。

2. 伸入运动

 

伸入运动的特征是肝细胞胞质内有淋巴细胞、罕见情况下有浆细胞，2008年自身免疫性肝炎简化评分标准中将其视为典型组织学特征，国际自身免疫性肝炎研究小组提出这一特征的评分为2分。

图3. 自身免疫性肝炎中的伸入运动，肝细胞胞质内可淋巴细胞。

据报道，自身免疫性肝炎中伸入运动的检出率为45-89%，但其他肝脏病变中的检出率也有50-62%。此外，不同病理医师间对伸入运动的识别也有主观性，日常工作中对伸入运动的评估可能并不可靠、重复性差。日本最近的全国性调查表明，其自身免疫性肝炎中伸入运动的检出率仅有14.6%；推测这一数据如此之低的原因是组织学识别困难、尤其非亚专科病理医师更是如此。正因为伸入运动对于自身免疫性肝炎的诊断敏感性和特异性低，且可重复性差，因此虽然此前将该特征视为自身免疫性肝炎的典型组织学表现，但最新的共识性建议中，大部分不再视为诊断所必需。

3. 肝细胞菊型团

 

肝细胞菊型团，是指小簇肝细胞围绕一个小的中央管腔排列，有时候中央管腔不容易看到。与前述伸入运动相似，国际自身免疫性肝炎研究小组1993年起将肝细胞菊型团被视为典型诊断特征，且2008年简化评分标准中这一特征的评分定为2分。

图4. 自身免疫性肝炎中的肝细胞菊型团，肝细胞形成腺泡状结构。

早期的研究中，相比慢性病毒性肝炎来说，肝细胞菊型团更多见于自身免疫性肝炎（23% VS. 49%）；但最新研究发现：排除4级的汇管区炎症或小叶活动性炎症后，肝细胞菊型团在自身免疫性肝炎中的检出率为16%，在慢性病毒性肝炎中的检出率为15%。因此，自身免疫性肝炎中肝细胞菊型团的检出率与炎症的活性程度有关，而不是和病因有关。此外，肝细胞菊型团也可见于肝脏的其他炎症性病变，如原发性胆汁性胆管炎、药物所致肝损伤。因此，此前被视为自身免疫性肝炎典型组织学特征的肝细胞菊型团，已不被大部分共识建议视为诊断所必需。

——未完待续——