Nature Metabolism 7月刊代谢精选

现在这么懂事的小狗不多啦

自己给玩具晒太阳消毒

真的很乖捏~

晒太阳可以促进我们体内

多种微量元素的吸收

但是阳光照射过度不仅会让我们变黑

近期Nature Metabolism研究发现

阳光照射还会通过皮肤内脂肪组织分泌饥饿素

来刺激男性的进食和增重

神奇的是研究显示女性不受影响哟

 

Nature Metabolism

1、雄性皮肤紫外线暴露会引发觅食行为

晒太阳也会让男性长胖？

中文摘要

性别的二态性是造成健康和行为巨大代谢差异的原因。雄性和雌性对环境(如太阳紫外线UV暴露)的反应是否不同尚不清楚。本研究通过全年约3000人的流行病学证据表明，阳光照射会诱导男性的觅食行为，增加食物摄入，而对女性则不会。在小鼠中，UVB暴露也会导致雄性小鼠的觅食行为、摄食量和体重增加。在雄性小鼠和男性人群中，食欲增加与循环胃饥饿素水平的升高有关。具体来说，UVB照射导致皮肤脂肪细胞中p53对饥饿素的转录激活，而小鼠中特异性敲除p53可消除UVB诱导的饥饿素表达和觅食行为。在雌性个体中，雌激素会干扰饥饿素启动子上的p53 -染色质相互作用，从而阻断饥饿素和UVB暴露引起的觅食行为。这些结果表明皮肤是能量动态平衡的主要介质，并可能为基于性别的内分泌相关疾病的治疗提供借鉴意义。

拓展阅读

皮肤脂肪细胞

皮肤由表皮层、富含成纤维细胞的真皮层和真皮WAT (dWAT，含有约2-15个细胞厚度的成熟单房白色脂肪细胞) 组成。dWAT的一个标志性特征是其与毛发生长周期并行，表现出循环重塑。该循环约分为三个阶段：（1）生长期：在此期间，毛囊(Hair follicle)通过上皮细胞增殖拉长，dWAT细胞大量增殖，厚度显著增加，此时毛囊可通过胰岛素生长因子(Insulin growth factor, IGF)等旁分泌配体刺激dWAT细胞，促进其肥大和增生；（2）退行期：毛囊受到促脂肪信号因子(SHH, Sonic hedgehog signaling molecule)下调的影响，通过脂解的方式降低dWAT的细胞数目；（3）休止期：当dWAT细胞数目降低到一定程度后，dWAT开始大量表达骨形态发生蛋白(Bone morphogenesis protein, BMP)配体，以维持毛囊等其他皮肤组织的静止状态。在这之后，BMP配体的表达发生下调，由脂肪祖细胞产生的PDGFA激活其他皮肤组织，从而使其进入新的生长周期。 dWAT周期性扩张便是由循环中脂肪细胞肥大和增生引起的。

在功能上，dWAT也具有其他脂肪细胞所不具备的功能。有文献报道表明，dWAT在伤口愈合等方面起到重要作用。伤口出现时，dWAT快速增殖覆盖伤口疤痕，促进毛囊再生和Cathelicidin抗菌肽大量表达，从而保护伤口疤痕，促进伤口愈合。

参考文献：

[1] Zwick RK et al. Cell Metab. 2018 Jan 9;27(1):68-83.

胃饥饿素

胃饥饿素（Ghrelin）是一种小分子活性肽，能够激活生长激素促分泌受体(Growth hormone secretagogue receptor, GHSR)，主要由人胃底部的内分泌细胞和胰腺的ε细胞产生；其包括失活态（去酰基化）和激活态（酰基化）两种状态。作为一种促食欲激素，它广泛分布在下丘脑、垂体、胃肠道、肾脏等中枢和外周器官，并以剂量依赖性的方式刺激食物摄入。

在人体中，Ghrelin与瘦素相互拮抗，其含量和摄食量存在密切关联。当血糖含量降低时，Ghrelin含量升高，使人产生饥饿感；而在产生饱腹感后，Ghrelin含量逐渐下调，直至回到正常水平。有文献报道表明，Ghrelin通过激活其受体GHS-R，减少空腹能量消耗，从而降低产热活性和胰岛素分泌，使机体进入“储能”状态。在各种内分泌肿瘤中，低剂量的Ghrelin还可以刺激癌细胞的增殖，并增强乳腺癌等癌细胞的运动和侵袭功能。而在心脏、骨和肌肉中，Ghrelin则抑制神经过度激活，促进肌肉细胞和成骨细胞增殖。

参考文献：

[1] Pradhan G et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013 Nov; 16(6): 619–624.

[2] Spiridon IA et al. Mol Med Rep. 2021 Sep; 24(3): 663.

Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in male

一作：Shivang Parikh  PI：Carmit Levy

发表单位：Department of Human Genetics and Biochemistry, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

Abstract

Sexual dimorphisms are responsible for profound metabolic differences in health and behavior. Whether males and females react differently to environmental cues, such as solar ultraviolet (UV) exposure, is unknown. Here we show that solar exposure induces food-seeking behavior, food intake, and food-seeking behavior and food intake in men, but not in women, through epidemiological evidence of approximately 3,000 individuals throughout the year. In mice, UVB exposure leads to increased food-seeking behavior, food intake and weight gain, with a sexual dimorphism towards males. In both mice and human males, increased appetite is correlated with elevated levels of circulating ghrelin. Specifically, UVB irradiation leads to p53 transcriptional activation of ghrelin in skin adipocytes, while a conditional p53-knockout in mice abolishes UVB-induced ghrelin expression and food-seeking behavior. In females, estrogen interferes with the p53–chromatin interaction on the ghrelin promoter, thus blocking ghrelin and food-seeking behavior in response to UVB exposure. These results identify the skin as a major mediator of energy homeostasis and may lead to therapeutic opportunities for sex-based treatments of endocrine-related diseases.

原文链接：https://www./articles/s42255-022-00587-9

还记得小学课本里

“拳”记大小月的方法吗

真的挺好用的

但这个方法可能因为某些神秘力量而失效

DNA甲基化也以某种神秘力量参与了

脂肪细胞分化的选择性重编程

近期Nature Metabolism研究揭示

这股神秘力量原来是DNA去甲基化酶(TET3)

和转录因子C/EBPδ

C/EBPδ可以激活TET3

刺激关键的成脂基因表达

增强体内外脂肪细胞的分化

 

Nature Metabolism

2、TET3靶向擦除DNA甲基化驱动脂肪重编程和分化

橡皮擦TET3，擦除甲基促分化~

中文摘要

DNA甲基化是一种构建细胞类型特异性的重要表观遗传修饰。然而在脂肪生成过程中，DNA甲基化如何在脂肪细胞特异性位点上选择性重编程尚不清楚。本研究发现转录因子C/EBPδ和DNA去甲基化酶TET3协同控制脂肪细胞的分化。通过全基因组亚硫酸氢盐测序来探究DNA甲基化在脂肪细胞分化中的动态变化和调节机制。在脂肪生成过程中，携带C/EBP结合基序的脂肪细胞特异性位点的DNA甲基化选择性降低，这与成脂启动子和增强子的活性相关。从机制上讲，C/EBPδ招募一种DNA去甲基化酶TET3，以催化C/EBP结合基序处的DNA去甲基化，并刺激关键成脂基因的表达。在老年小鼠和人类中，TET3的异位表达增强了体内外脂肪细胞的分化，并恢复受损的成脂潜能。总的来说，本研究表明转录因子C/EBPδ通过与DNA去甲基化酶TET3协同作用对DNA甲基化进行靶向重编程以控制脂肪细胞分化。

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C/EBP家族与脂肪分化

CCAAT区/增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein, C/EBP) 是一类广泛表达的转录因子，在多种类型的细胞发育中发挥作用。目前已发现的C/EBP家族成员有六种，其中在脂肪细胞中主要为C/EBPα、C/EBPβ和C/EBPδ。

在脂肪分化过程中，C/EBPβ和C/EBPδ的激活主要依赖于脂肪刺激物。常见的脂肪刺激物包括cAMP激动剂和糖皮质激素等。在脂肪细胞中，这些刺激物通过激活PKA和谷胱甘肽还原酶GR等蛋白，以促进C/EBPβ和C/EBPδ的表达。此后，C/EBPβ再被MAPK和GSK-3β磷酸化，形成二聚体激活态，直接与C/EBPα和PPARγ等细胞因子的启动子结合，并上调其表达。最后，被激活的C/EBPα和PPARγ结合在含有C/EBP和PPAR调节元件的脂肪生成基因上，通过反式激活促进脂质积累，从而完成脂肪细胞的终末分化，从前体脂肪细胞变为成熟的脂肪细胞。

参考文献：

[1] Ali AT et al. Eur J Cell Biol. 2013 Jun-Jul;92(6-7):229-36.

[2] Guo L et al. J Biol Chem. 2015 Jan 9;290(2):755-61.

[3] Tang QQ, Lane MD. Annu Rev Biochem. 2012;81:715-36.

[4] Cristancho AG, Lazar MA. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 Sep 28; 12(11): 722–734.

Targeted erasure of DNA methylation by TET3 drives adipogenic reprogramming and differentiation

一作：Jeu Park PI：Jae Bum Kim

发表单位：Center for Adipocyte Structure and Function, Institute of Molecular Biology and Genetics, School of Biological Sciences, Seoul National University, Seoul, South Korea.

Abstract

DNA methylation is a crucial epigenetic modification in the establishment of cell-type-specific characteristics. However, how DNA methylation is selectively reprogrammed at adipocyte-specific loci during adipogenesis remains unclear. Here, we show that the transcription factor, C/EBPδ, and the DNA methylation eraser TET3, cooperatively control adipocyte differentiation. We perform whole-genome bisulfite sequencing to explore the dynamics and regulatory mechanisms of DNA methylation in adipocyte differentiation. During adipogenesis, DNA methylation selectively decreases at adipocyte-specific loci carrying the C/EBP binding motif, which correlates with the activity of adipogenic promoters and enhancers. Mechanistically, we find that C/EBPδ recruits a DNA methylation eraser, TET3, to catalyse DNA demethylation at the C/EBP binding motif and stimulate the expression of key adipogenic genes. Ectopic expression of TET3 potentiates in vitro and in vivo adipocyte differentiation and recovers downregulated adipogenic potential, which is observed in aged mice and humans. Taken together, our study highlights how targeted reprogramming of DNA methylation through cooperative action of the transcription factor C/EBPδ, and the DNA methylation eraser TET3, controls adipocyte differentiation.

原文链接：https://www./articles/s42255-022-00597-7

看到一只站立的猫猫

总是让我们感觉TA要变身

那么当营养摄入不足时

又是什么信号让我们感觉得“多吃点”呢？

近期Nature Metabolism研究发现

果蝇中，非必需氨基酸-酪氨酸 (Tyr)

作为脂肪体中的一种营养信号

在低蛋白饮食时感知“营养不足”

导致蛋白质合成减少

摄食量增加

 

Nature Metabolism

3、非必需氨基酸-酪氨酸的感知控制果蝇对蛋白质限制的反应

蛋白质摄入信号—酪氨酸

中文摘要

膳食蛋白质的摄入可调节不同物种的生长、新陈代谢、繁殖力和寿命，因此氨基酸 (AA) 感应对适应营养环境至关重要。通常调控GCN2-ATF4（General control nonderepressible 2-Activating transcription factor 4）途径和mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) 途径的靶点参与AA感应。然而，哪些AA调节动物体内这两条途径，以及它们如何协调对蛋白质限制的反应尚不清楚。本研究在果蝇中表明非必需氨基酸-酪氨酸 (Tyr) 作为脂肪体中的一种营养信号，对于促进对低蛋白饮食的适应性反应是必不可少的，包括蛋白质合成和mTORC1活性减少，摄食量增加。这种适应性是由饮食中Tyr通过GCN2非依赖性诱导脂肪体中的ATF4靶基因来调节的。本研究阐明了Tyr-ATF4轴是低蛋白饮食生理反应的调节器，并揭示了非必需营养素的基本功能。

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氨基酸平衡

机体对氨基酸平衡的调节主要包括两方面。当氨基酸充足时，mTORC1信号通路会被激活，使下游的4E-BP1和S6K1发生磷酸化，促进基因转录及翻译，从而正向调控蛋白合成及细胞生长，增加氨基酸的去路。

当氨基酸饥饿(缺乏)时，GCN2信号通路会被激活，一方面通过磷酸化翻译起始因子2(eIF2)的α亚基来抑制Met-tRNAi（起始密码子一般是蛋氨酸）向起始复合物的递送以减少大多数mRNA的翻译，进而减少氨基酸的消耗；另一方面会激活激活转录因子4(ATF4)，促进氨基酸转运体和氨基酸合成酶表达的增加，以提高细胞对氨基酸的摄入与生成；同时，还可以启动自噬基因的转录，通过增强自噬过程来降解溶酶体蛋白以补充细胞内氨基酸的不足。除了ATF4路径激活自噬外，氨基酸饥饿也会抑制mTORC1活性，解除mTORC1对其下游自噬起始的关键激酶ULK1的抑制作用，从而启动细胞自噬，同样也达到补充细胞内氨基酸不足的目的。

参考文献：

[1]Zaborske JM,et al. J Biol Chem. 2009 Sep 11;284(37):25254-67.

[2]Carraro V,et al. PLoS One. 2010 Dec 21;5(12):e15716.

[3]Han JM, et ak. Cell. 2012 Apr 13;149(2):410-24.

[4]Schriever SC, et al. J Nutr Biochem. 2013 May;24(5):824-31.

[5]D'Aniello C,et al. 2015 Jul;22(7):1234.

Sensing of the non-essential amino acid tyrosine governs the response to protein restriction in Drosophila

一作：Hina Kosakamoto PI：Fumiaki Obata

发表单位：Department of Genetics, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan.

Abstract

The intake of dietary protein regulates growth, metabolism, fecundity and lifespan across various species, which makes amino acid (AA)-sensing vital for adaptation to the nutritional environment. The general control nonderepressible 2 (GCN2)-activating transcription factor 4 (ATF4) pathway and the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway are involved in AA-sensing. However, it is not fully understood which AAs regulate these two pathways in living animals and how they coordinate responses to protein restriction. Here we show in Drosophila that the non-essential AA tyrosine (Tyr) is a nutritional cue in the fat body necessary and sufficient for promoting adaptive responses to a low-protein diet, which entails reduction of protein synthesis and mTORC1 activity and increased food intake. This adaptation is regulated by dietary Tyr through GCN2-independent induction of ATF4 target genes in the fat body. This study identifies the Tyr-ATF4 axis as a regulator of the physiological response to a low-protein diet and sheds light on the essential function of a non-essential nutrient.

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