【原】胃癌好药越来越多

PD-L1 CPS≥5人群，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗和XELOX联合信迪利单抗1A类证据/级推荐，PD-L1CPS＜5或检测不可及，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗和XELOX联合信迪利单抗IB类证据Ⅱ级推荐。

Orient-16研究和Checkmate-649研究尽管在全人群中达成了具有统计学意义的生存获益，但均未公布PD-L1 CPS＜5分患者的生存受益，两项meta分析显示对于PD-L1表达阴性或低表达的晚期胃癌患者使用免疫治疗并不改善患者的生存时间。综合上述，结合我国临床实践，推荐在 PD-L1 CPS＜5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点 抑制剂禁忌症时，也可考虑 XELOX/FOLFOX 联合纳武利尤单抗或 XELOX 联合信迪利单抗。

基于KEYNOTE-811研究中期分析结果，2021年5月FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和含氟嘧啶和铂类化疗一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，但中国及欧洲均未批准该适应症。

Her-2阳性晚期胃癌患者的三线治疗，阿帕替尼的有效率约5%左右，纳武利尤单抗的有效率约12%左右，维迪西妥单抗的有效率高于前两者。

提醒注意:指南是方向，不是细节，临床要仔细观察疗效和不良反应，准确判断，随时调整!

2022年CSCO胃癌诊疗指南更新三线免疫治疗Claudin18.2在胃癌治疗中的破局？

Claudin18.2单抗：拭目以待

尽管双抗、ADC及CAR-T等新疗法各具所长，单抗仍是目前成药性最大的药物类型，国内外单抗研发赛道的“黑马”正在奋力冲刺：

 

Claudin18.2单抗赛道领先的是Astellas的Zolbetuximab（IMAB-362），已在全球多中心开展Ⅲ期临床试验，适应症为Claudin18.2阳性，Her2阴性的局部晚期，不可切除或转移的胃及胃食管交界处腺癌。Ganymed公司研发的抗Claudin18.2嵌合抗体zolbetuximab，在2016年ASCO上公布的亮眼数据直接导致当年被Astellas以16亿美元收购，Claudin18.2一时间成为业界研究热点。数据显示，相较于EOX(卡培他滨)单独治疗，联合Zolbetuximab可显著提高患者PFS（median 5.7 vs 7.9 mon）和OS（median 8.7 vs 12.5 mon）。

 

Zolbetuximab的最新临床Ⅱ期的数据再次显示其巨大的治疗潜力：在晚期胃癌及胃食管交界处癌的治疗中，接受Zolbetuximab+EOX联合用药的患者展现出了更长的PFS和OS，且对于Claudin18.2阳性细胞占比高于70%的患者治疗效果更佳；Zolbetuximab+EOX组的中位PFS为7.5个月（n=77），而单独EOX组为5.3个月（n=84）。然而，在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者中，两种治疗方案的中位PFS分别为9.0个月（n=57）和5.7个月（n=59）。而在Claudin18.2阳性细胞>70%的患者的治疗中，Zolbetuximab+EOX组的中位OS（16.5个月）比单独EOX组（8.9个月）延长近一倍。

继Zolbetuximab之后，全球第2款Claudin 18.2靶向单抗TST001，是中国首个进行中美同步开发且在中国开发进度最快的Claudin18.2项目。2021年7月28日，FDA授予创胜集团的TST001用于治疗胃癌及胃食管连接部癌的孤儿药资格认定。美国对于CMC的要求非常高，从确定备选药物分子，到正式启动 CMC开发，到中美IND获批，仅仅用了12个月。TST001的Ⅱa期临床试验的首例患者已于今年8月17日顺利完成给药。

TST001 为创胜集团通过其免疫耐受屏障突破技术平台自主研发的第二代靶向 CLDN18.2 的重组人源化单克隆抗体侯选药物。TST001 可高亲和力特异性结合 CLDN18.2 蛋白并利用 NK 细胞介导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 机制直接靶向杀死表达 CLDN18.2 蛋白的肿瘤细胞。凭借先进的工艺技术，TST001 的岩藻糖含量得以在生产中大大降低，进一步增强了 TST001 的 ADCC 介导的肿瘤杀伤活性。TST001 在小鼠体内药效实验中展示了比Zolbetuximab类似物更好的抗肿瘤疗效。

Claudin18.2双抗：强强联手

2020AACR年会上公布了全球首个claudin18.2/PD-L1双特异抗体SPX-301临床前数据，SPX-301采用了Sparx自主知识产权的SMARTOPTM模式构建，并且利用其LEMMAbTM噬菌体展示技术分段优化。这类新型双抗构建模式除了具有表达量高、无错配、高水溶性、高稳定性等优势外，还强调对耐酸性和低解离速率的优化。SPX-301与CLDN 18.2、PD-L1结合力、免疫原性、和聚合性都与单抗类似，但在细胞实验中显示优于单抗的功能活性。

 

动物实验结果表明，SPX-301具有和单克隆抗体类似的药物动力学特征（下左），对小鼠的抗药抗体（ADA）水平也很低，所以可能免疫原性较低、安全性良好（下中）。小鼠接种实验表明，SPX-301能有效地抑制稳定表达CLDN 18.2的MC38肿瘤生长，且具有统计学显著（p=0.01）。据报告人朱贵东博士指出，目前Sparx公司已经开始了SPX-301的中试和安全性评价，建立了SPX-301的稳定细胞系，且收率和单克隆抗体相仿。根据公开数据库信息，SPX-301是目前全球首次披露的进入中试阶段的抗CLDN 18.2/PD-L1双特异抗体。

2021AACR公布的临床数据显示，嘉和生物研发的Claudin18.2/CD3双抗GB264表现出与单抗相似的高亲和力，并对Claudin18.2阳性细胞产生强烈的ADCC及CDC效应。

此外，安进/百济神州的AMG 910为半衰期延长 (HLE) 抗 CLDN18.2 x 抗 CD3 双特异性T细胞接合剂 (BiTE) 分子，是首个进入临床阶段的Claudin 18.2双抗，今年7月1日临床申请获得CDE受理，目前正在全球处于胃癌或胃食管交界处癌的I期临床阶段。AMG 910建立在安进的第二代BiTE技术平台基础上，scFv串联后融合到单链Fc上，使其在具备双特异性结合能力的同时防止发生链内 VH 和 VL 配对，其主要问题是半衰期较短。

Claudin18.2 ADC：潜力可期

CMG901 是康诺亚开发的全球首款Claudin 18.2 ADC，于2020年12月9日启动Ⅰ期临床试验，有望通过“旁观者效应”在低表达胃癌或其它实体瘤中实现突破。

 

CMG901是由靶向Claudin 18.2 的人源化单抗CM311 和微管聚合蛋白抑制剂MMAE 通过可裂解连接臂偶联而成的ADC。

CMG901 可将细胞毒素MMAE 靶向递送给Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞，当CMG901 被肿瘤细胞内化，细胞溶酶体可以释放出MMAE，阻止微管蛋白的聚合并因此导致肿瘤细胞死亡。另一方面CM311 可以激活抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC）协同杀伤肿瘤细胞。

数据显示，CMG901 在药物效力和耐受性方面优于裸抗：

（1）在Claudin 18.2 高表达和低表达细胞中，与zolbetuximab 类似物相比，CM311 与靶细胞的结合具有更高的结合活性：

（2）CM311能够诱导出比zolbetuximab 类似物更强的ADCC和CDC 活性：

CMG901临床进展在同靶点药物中处于领先地位，疗效有望优于裸抗，成本优于CAR-T 疗法，拭目以待CMG901的更多佳讯！

Claudin18.2 CAR-T：渐入佳境

目前，CAR-T疗法在实体瘤方面的瓶颈有待突破，而Claudin 18.2的一些独特性使得它有潜力成为针对实体瘤的CAR-T疗法的理想靶点。

 

科济自主研发的CT041为全球唯一获得IND许可的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞，目前在中国和美国进行临床试验，在2020年获得FDA授予的孤儿药产品资格认定，用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌，并于2021年获得欧洲EMA授予“孤儿药产品”认定，用于治疗胃癌。科济药业的Claudin 18.2 CAR-T疗法亮相2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO），治疗晚期胃癌临床数据亮眼：

截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估，包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，细胞输注剂量分别为2.5×108，3.75×108和5×108 CAR-T细胞。约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。28名胃癌/胃食管结合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜转移，42.9%既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗药物治疗，35.7%既往接受过TKI药物治疗。

 

从具体临床数据来看，CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为1级或2级。

 

疗效方面，在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的目标病灶缩小，总客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。

在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D) 2.5×108 CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。

在28例胃癌/胃食管结合部癌患者中，亚组分析显示了ORR在CLDN18.2表达水平和既往抗PD-(L)1单抗治疗等不同基线特征情况下均可维持在50%或以上。

 

历史数据表明，胃癌至少2线治疗失败的患者，化疗药物的有效率约为4%~8%，抗PD-1单抗的有效率约为11%。因此，相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在客观缓解率上已经取得显著提升。由于本期试验中已有较多患者曾经接受过抗PD-(L)1单抗治疗，本期疗效数据，表明CT041有可能成为晚期胃癌患者新的治疗手段。

如何才能获得这些先进的药物呢？

想跟上最前沿的治疗又不想去超适应症或毫无章法地试药，也许最有效的办法，是参加免费的临床试验。全世界最好的肿瘤医院，一定有相当大比例的病人是来参加临床试验的；患者或是家属可别把这个参与理解为“去当小白鼠”。临床试验分很多种、很多期，粗略理解，可以认为大部分临床试验在测试的，是有很大把握（不然药厂把投入的几十亿存银行吃固定利率不香么）比目前最好的治疗还好的新治疗方法与目前最好的治疗相比孰优孰劣。所以，参加临床试验，哪怕是被分到了对照组，也是用目前最好的治疗方式。如果分到新药组，那么恭喜患者，有可能要领先于全人类，用上下一代药物。一边有人出钱、出力帮治疗（参加临床试验后，药费和检查费由药厂负责，全国顶级医院的医生全程管理和优先服务），一边为人类医学探索做出贡献，何乐而不为？

CLAUDIN 18.2 CART 临床入组

入排标准：

1. 受试者已充分了解参加本研究可能的风险与获益，并签署了知情同意书

2. 年龄18-75岁（含18和75周岁）

3. 经组织学证实的复发或转移性晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）

4. 对肿瘤组织样品的免疫组化法检测为Claudin18.2阳性（不低于50%的组织上，染色度≥2级）（免疫组化在传奇实验室检测，每位受试者需1张HE染色+5张病理白片）

5. 既往接受过胃全切除术/胃大部切除术，及美国国立综合癌症网络（NCCN 2019 V3）或中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO 2019）胃癌指南推荐的充分标准治疗，或研究者评估认为与之相当的标准治疗方案，治疗失败或不能耐受，若受试者HER2检测结果为阳性须曾经接受过曲妥珠单抗治疗或由研究者评估后不推荐使用曲妥珠单抗；

标准治疗认定为须接受过至少2个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为PD；治疗失败定义为治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发或转移

6. 根据既往病史资料或影像学检查结果有可评估的复发转移病灶

7. ECOG 0-1分

8. 预期生存期≥3个月

9. 血常规符合以下标准：WBC≥2.5×10⁹ /L；ANC≥1.5×10⁹ /L；HGB≥9g/dL；PLT≥75×10⁹ /L（实验室检查前7天内必须未接受过生长因子或输血支持）

10.血生化检测符合以下标准：TBIL≤1.5倍ULN（肝转移受试者≤3倍ULN）；AST和ALT≤3.0倍ULN（肝转移受试者≤5倍ULN ）；血清肌酐≤1.5倍ULN，肌酐清除率>50 mL/min/1.73m2（依据Cockcroft-Gault公式）

11. 凝血符合以下标准：INR<1.5倍ULN，PT、APTT<1.5倍ULN

12.适龄女性血妊娠试验阴性；在完成研究治疗后，具有生育能力的受试者必须使用有效的避孕措施≥1年。

为了方便大家找到最合适的项目，我们整理和汇总了全国所有肿瘤临床试验项目，会按瘤种逐步发布！

全国临床试验正在招募

有患者或者家属会问，才加这些项目，是否必须去上海呢？答案是否定的。

我们利用大数据帮患者安排离家最近的医院。现在很多当地的地级市都是临床试验合作中心。当然，北上广的项目和用药医院是最多的。也就是说不同的项目用药医院不一样的，不同阶段适合的项目也不一样的，如果有初步合适和愿意参加的患者，可随时加微信号qiuyisheng333联系我，我定尽全力帮患者选择最好最合适的且离家最近的临床项目，并做好免费的且保质保量的全程管理服务。

当然，并不是所有的患者都适合参加临床试验，因为参加临床也有一定的门槛。

下面概括一下一些临床试验通用的基本条件

1）临床试验不能中途插入。比如患者目前正在使用某个治疗方案，如：某个化疗方案、放疗、某种靶向药物、某种免疫治疗药物/某种内分泌治疗等进行中的，这个时候是不可以半途插入的，必须等目前这套方案失效或者不能耐受目前的治疗，需要更换下一套方案时才可以参加。如果一发现晚期肿瘤，什么都没开始抗癌治疗，全盘规划好，合适的项目就最多最好了。

2）患者的体能要求，ECOG 评分 0-1分；

3）查血结果需要符合如下标准：

血常规：血红蛋白HB≥90g/L ，中性粒细胞计数NC≥1.5×109/L，血小板计数PLT≥90×109/L。

肝功能：ALT（谷丙转氨酶)≤2.5×ULN（参考值上限），AST（谷草转氨酶）≤2.5×ULN，TBIL（总胆红素）≤1.5×ULN（肝转移患者ALT（谷丙转氨酶)≤5×ULN，AST（谷草转氨酶）≤5×ULN，TBIL（总胆红素）≤3×ULN）。

肾功能：肌酐≤1.5×ULN，或当肌酐>1.5×ULN时，内生肌酐清除率>50ml/min。

凝血功能：INR（国际标准化比值）≤1.5×ULN，APTT(活化部分凝血酶时间) ≤1.5×ULN；

4）如果患者有乙肝，要求HBV DNA < 500 IU/mL；（具体以研究中心实验室检测下限值为准）

5）根据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶（病灶最长直径至少为10 mm或单个淋巴结短径须≥15 mm），一般I期项目也可接受有可评估病灶的患者；

5）患者有细胞学或者组织学确诊的病理结果；

6）患者不能有严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性感染、心血管疾病（纽约心脏病协会NYHA分级定义的Ⅲ级或Ⅳ级心衰、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、过去3个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病间质性肺炎等。