【原】间皮瘤丨精准医疗，放疗篇

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）是源自胸膜间皮细胞的一种少见恶性肿瘤，通常在胸膜表面呈弥漫性生长，80%发生于脏层胸膜，20%发生于壁层胸膜，恶性程度高，其预后相对较差。治疗的主要手段是手术和全身治疗，放射治疗往往用于缓解症状或辅助治疗。随着新的放疗技术（IMRT、TOMO、质子等）的应用越来越受重视，本文重新梳理放疗在MPM中的应用。

1. 预防手术路径种植（procedure track metastases，有争议）早期一项来自法国的临床试验显示，放疗可预防术后复发，后续其他临床试验未显示获益。两项Meta分析结论不一致，因此，目前仍存在争议。

2. 术后放疗  尽管 SAKK 17/04 试验取得了阴性结果，但后续多项临床研究表明术后半胸照射是安全的，尤其对于I-II 期MPM患者带来生存获益，因此推荐在具有较丰富放疗经验的中心对某些诱导化疗和EPP或P/D术后的MPM患者，进行半侧胸腔IMRT、TOMO、质子治疗。

3. 复发或转移灶姑息放疗  放疗，尤其是大分割放疗能改善症状、提高局控。

预防手术路径种植

MPM因侵袭性强，约50%的患者出现有创操作或胸腔镜手术路径播散或种植，既往有研究表明，术区预防性放射治疗能减少这种并发症，但近年来RCT研究表明预防性放疗未获益。

1.1 Boutin等研究[1]：一项前瞻性对照II期临床研究，40例组织学证实的恶性间皮瘤，20例胸腔镜后术区边缘为2-3 cm，予以21Gy/3次电子线照射，另外20组未进行放疗。结果显示放疗组无转移，未放疗组40%（8/20）发生转移。首次证实了早期放疗能有效预防侵入性操作后肿瘤种植。

1.2 SMART研究[2]：一项多中心的III期RCT研究，招募22 家英国医院203 名经病理证实的恶性间皮瘤，1：1随机分成接受即刻放疗（n=102,大口径操作后 42 天内 21 Gy/3次）或延迟放疗（n=101,确诊PTM后35 天内给予21Gy/3次）。主要研究终点为12 个月内胸膜介入部位 7 cm 内 PTM 的发生率。结果显示，即刻和延期放疗组的 PTM 发生率没有显着差异（分别为9％（9/102）和16％（16/101），OR为0.51，95％ CI为0.19-1.32］）。两组总生存无差异，12月OS均为49%(图1)。

图1 即刻和延迟放疗的生存曲线图

图2  CWM的累积发生率

1.3 Bayman等研究[3]：一项多中心的III期RCT研究，自2012 年 7 月 30 日至 2015 年 12 月 12 日，从 54 个中心招募了 375 名患者，随机分配接受预防性放疗（n = 186）或不接受预防性放疗（n = 189)。预防性放疗组对瘢痕3cm区域电子线照射21Gy/3fx，主要研究终点为手术后6 个月的胸壁转移（CWM ）发生率。结果表明，预防性放疗组和未放疗组在 6 个月时 CWM 的发生率没有显着差异，分别为3.2%（6/186）v 5.3%（10/189），[OR 0.60；95% CI 0.17-1.86；P =0 .44]。随访累积发生率曲线图可见预防性放疗组有减少趋势，但仍无统计学差异（见图2）。（HR 0.57; 95% CI 0.31-1.03; P =0 .06)。 

1.4荟萃分析：

2018年纳入5项研究[4]：总样本量为 737 名患者，评价预防性放射治疗手术部位间皮瘤复发的风险。结果表明，预防性放射治疗没有显着降低手术部位复发的风险（RR 0.69；95% CI 0.33-1.43；p = 0.32）

2021年荟萃分析[5]：5 项 RCT，包括 737 名患者，预防性放疗与 PTM 发生率显著降低相关（OR 0.55；95 %CI 0.32 -0.95；P = 0.03；I2 = 13 %；GRADE：中等确定性）。然而，PIT 对总生存期没有差异。

术后辅助放疗

MPM的手术切除方式主要有：（1）胸膜切除术或剥脱术（pleurectomy/decortication， P/D），彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织；（2）胸膜外全肺切除术（extrapleural pneumonectomy， EPP），大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包。最早MARS研究[6]表明EPP 根治性手术+放疗相较于非EPP手术，并不能使患者受益，且可能带来害处。近年来，MPM 根治性手术逐步由 EPP 向 P/D 转变。然而，P/D具有较高的局部和远处复发风险，建议行术后辅助放射治疗，P/D后除其他危及器官外，因存在完整的同侧肺是实现充分放疗的重大挑战。

2.1  SAKK17/04研究[7，8]: 一项随机对照II期临床研究，纳入14 家医院113 名经新辅助化疗3周期后行EPP（R0/R1），肉眼完全切除率为64%。对实现完全切除的胸膜间皮瘤且愿意入组的54例患者被随机分配接受根治性半胸放射治疗（中位值 55.9 Gy）或观察。结果显示（见图3），中位手术局部无复发生存期，未放疗组为7.6月（95% CI 4.5-10.7），放疗组为9.4月（95% CI 6.5-11.9）。中位生存时间，未放疗组为20.8月(95% CI 14.4–27.8)，放疗组为19.3月（95%CI 11.5–21.8）。该研究结果表明，新辅助化疗联合EPP后，恶性胸膜间皮瘤患者不宜选择半胸放疗作为常规治疗手段。后续研究更新了在SAKK 17/04试验中胸膜间皮瘤胸膜外全肺切除术后辅助放疗后失败的模式显示：PTV 内的复发率为 24%，PTV 内的孤立现场复发率为 5%，PTV 外的远处复发率为 81%。

图3 局部无复发生存和总生存曲线图

2.2 IMPRINT研究[9]：第一项评估化疗和 P/D 后辅助半胸 IMRT 安全性的前瞻性 II 期临床研究，共入组45例，最终27例患者进行半胸照射，中位照射剂量为46.8Gy(范围28.8-50.4)，其中经化疗后P/D手术患者15例。结果显示，29.6% 的患者发生放射性肺炎，没有 4 级或 5 级肺炎病例；中位无进展生存期和总生存期分别为12.4月和23.7月。该疾病在 58% 的患者中局部复发。研究表明，恶性胸膜间皮瘤P/D术后半胸照射是安全的。

2.3 Shaikhet 等研究[10]：回顾性分析了 209 例 P/D 后接受 3D 放疗或 IMRT 治疗的患者，其中131例接受常规放疗，78例接受IMRT放疗，结果显示IMRT放疗组生存优于常规放疗组（mOS 20.2 vs 12.3月，p=0.001）（见图4）;在 P/D-IMRT 组中，78 名患者中有 65% 接受了 > 45 Gy照射，4 级和 5 级肺炎各 1 例。

图4 P/D术后半胸放疗生存曲线图

图5  I/II期MPM术后辅助放疗生存曲线图

2.4  Nelson等研究[11]：对NCDB数据库2003年-2014年行手术切除的共有 2,846 例MPM患者进行回顾性分析，其中213 名（7%）接受了辅助放疗，放疗技术包括IMRT和3D-CRT。经匹配分析后结果显示，术后辅助放疗与 I-II 期患者的生存期改善相关[HR 0.52，P=0.037]（见图5），而 III 期或 IV 期患者术后辅助放疗未获益。

2.5 荟萃分析

Patel 等[12]2020年荟萃分析，共纳入10项临床研究，其中P/D术后IMRT半胸放疗共402例，照射剂量为45-54Gy，结果显示，3级放射性肺炎发生率未0-16%，4级及以上放射性肺炎发生率为1.5%，中位DFS为12-16月，中位OS为19-28月。

复发及转移灶姑息放疗

放疗，尤其是大分割放疗可为缓解胸部疼痛、减轻支气管或食道阻塞以及与MPM相关的其他症状（如脑或骨骼转移）的姑息疗法。

Schröder等[13]回顾性分析了SBRT 治疗寡进展MPM 患者胸膜复发的可行性[134]。21 例 MPM患者经初始治疗后出现局部复发的50 个病灶，接受的总中位剂量为 30 Gy（范围 20-50 Gy）/5次（范围 3-20）的放疗。结果显示，局部控制率为73.5%，中位 DFS 为 6个月（范围 0-21 个月），中位 OS 为 29 月（范围 0-61 个月）。SBRT 耐受性良好，即使再程放疗亦可行，并且高局部控制率能延长总生存。

不同治疗目的所推荐的放疗剂量（2021指南推荐）

先进的放射治疗技术，如 TOMO、VMAT 和质子治疗，因技术和剂量学优势，可以更好地向肿瘤输送放射治疗剂量，同时更好地保护危及器官（尤其是肺），这些技术均在MPM中取得较好的剂量学优势，我们期待前瞻性多中心随机对照III 期试验（NRG-LU006）的结果，将给MPM患者带来更有力的临床证据。

参考文献

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3.Bayman N, Appel W, Ashcroft L, et al. Prophylactic Irradiation of Tracts in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma: An Open-Label, Multicenter, Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2019;37:1200-8.

4.Bergamin S, Tio M, Stevens MJ. Prophylactic procedure tract radiotherapy for malignant pleural mesothelioma: A systematic review and meta-analysis. Clin Transl Radiat Oncol. 2018;13:38-43. 

5.Lee CC, Soon YY, Vellayappan B, et al. Prophylactic irradiation of tracts in patients with malignant pleural mesothelioma: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;160:103278.

6.Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, et al. Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy(standard oncological management allowed) for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomized feasibility study. Lancet Oncol 2011;12:763-72.

7.Stahel RA, Riesterer O, Xyrafas A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and extrapleural pneumonectomy of malignant pleural mesothelioma with or without hemithoracic radiotherapy (SAKK 17/04): a randomised, international, multicentre  phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:1651-8.

8.Riesterer O, Ciernik IF, Stahel RA, et al. Pattern of failure after adjuvant radiotherapy following extrapleural pneumonectomy of pleural mesothelioma in the SAKK 17/04 trial. Radiother Oncol 2019;138:121-5.

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10.Shaikh F, Zauderer MG, von Reibnitz D, et al. Improved Outcomes with Modern Lung-Sparing Trimodality Therapy in Patients with Malignant Pleural Mesothelioma. J Thorac Oncol 2017; 12: 993-1000.

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