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阿尔茨海默病“奠基性”论文涉嫌造假|是否影响十余年来临床、学界研究和药物研发?

 田园漫步168 2022-08-13 发布于河南

Alzheimer disease

阿尔茨海默病

“奠基性”论文涉嫌造假 

是否影响十余年来临床、学界研究和药物研发?

|学|研|解|剖|


要闻解读


近日,权威学术期刊《科学》发表了一篇引起业内震动的调查报道,文章揭露了阿尔茨海默病研究领域的一篇重磅论文涉嫌造假;而这篇发表于2006年、引用次数高达近2300次的论文,曾被外界长期解读为阿尔茨海默病领域“奠基性”的研究。这一报道的发布是否会影响十余年来阿尔茨海默病的临床治疗、学界研究和药物研发?

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这篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文于2006年发表于顶尖期刊《自然》上,第一作者是美国明尼苏达大学的研究者西尔万·莱斯内,他宣称在实验鼠的大脑中首次发现并分离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物,并认为这种物质可能致使年轻的实验鼠痴呆,以此说明Aβ是阿尔茨海默病的致病原因,为“β淀粉样蛋白假说”提供了重要证据。

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事件详情

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本次事件起源于Matthew Schrag他的同事想让他与一位律师取得联系,该律师正调查一种名为 Simufilam 的阿尔茨海默病实验药物。药物的开发商Cassava Sciences声称,其可通过修复一种蛋白质从而改善病人的认知能力,这种蛋白质可阻止淀粉样蛋白β (Ab) 的粘性脑沉积——也就是阿尔茨海默症的标志。

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吹哨人:Matthew Schrag




而这位律师的客户认为 Simufilam 药物相关的研究存在造假行为,并以自己的名义向FDA提交了请愿书,要求暂停Cassava Sciences公司关于Simufilam药物的两项III期临床试验,但被FDA驳回

而Matthew Schrag本人他担心正参加Simufilam试验中的1800多名志愿者面临副作用风险,且得不到任何治疗效果。于是他运用自己在医学技术领域的专业知识,查询有关药物Simufilam及其基本原理的已发表图像,结果在数十篇期刊文章中发现了明显更改或重复的图像

Schrag随即向美国国立卫生研究院 (NIH)提交了关于Cassava Sciences发表的34篇论文的报告,并表示对学术不端行为的严重担忧,并对可能被篡改的图像和可疑的数据提出质疑,想到了一家专门负责学术文章审查的网站PubPeer。

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Science邀请了行业顶尖的图像分析师和几位顶级阿尔茨海默病研究人员审查了Schrag的大部分报告档案

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《科学》在请两位独立图像分析师审查后,证实论文中一些蛋白质免疫印迹的实验结果图片有明显剪切和粘贴的痕迹(图源《科学》杂志) 

奠基性文章涉嫌造假,外部的指责与忧虑不断,但多位业内人士近日公开表示,无论是阿尔茨海默病的临床、学术研究,还是药品研发,受到这次造假事件的影响都相当有限

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专家观点

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中国科学技术大学 申勇教授表示:Aβ*56对淀粉样蛋白及寡聚体假说几乎没有影响


“许多实验证明最具毒性的Aβ形式可能不仅仅是斑块,而是Aβ寡聚体和原纤维的可溶性低分子量物质。这篇报道Aβ*56研究文章只是探讨Aβ寡聚体为关键有毒物质的众多论文中的一篇。所以,我认为即使没有Lesné的Aβ*56工作,该领域的发展仍然会像现在一样有许多出色的工作。也就是所谓的Aβ*56数据不真实是导致靶向Aβ寡聚体的药物在临床试验中失败的原因,是言过其实且严重夸大的言论。然而,这次媒体曝光事件,无疑损害了该研究领域的声誉。而我则担心的是领域内缺乏批判性分析和辩论。”

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复旦大学附属华山医院 郁金泰教授表示:Aβ寡聚体的毒性研究就成为AD领域的重要方向,但究竟是何种Aβ寡聚形态导致认知能力下降仍不明确。


“AD在明确诊断之前,存在长达十余年的记忆等认知域减退的隐匿期,其中,Aβ是该过程最早发生改变的病理性蛋白,这也是AD领域早防早控的主要靶点阶段。基于此,Sylvain Lesné与Karen H. Ashe等人着眼于找出在AD临床前阶段与认知减退时间点发生同步改变的一种特定Aβ可溶性寡聚体,从而为AD治疗干预靶点提供新的证据。但是很遗憾,论文中提出的这种关键分子蛋白印迹图片被质疑存在问题。但是该工作只是众多论文中的一项,对Aβ*56的质疑并不会影响可溶性寡聚体在AD中病理作用的证据。”

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上海交通大学附属第六人民医院 郭起浩教授表示:否定Aβ*56的研究结果并不等于否定AD发病的淀粉样蛋白瀑布假说。


“因为在此发病机制的假说中,神经功能损害和认知下降并非Aβ病理的直接结果,而是基于脑内Aβ沉积诱发的tau蛋白病理改变以及随之出现的突触功能障碍和神经元丢失所致。随着对Aβ寡聚体检测技术的不断提高,可溶性、可扩散的Aβ寡聚体在AD中的毒性作用在越来越多的研究得到证实。探索Aβ寡聚体毒性作用的研究对于丰富淀粉样蛋白瀑布假说的内容,理解相同的脑内Aβ负荷却出现不同的下游病理改变,以及开展更具针对性的抗Aβ治疗无疑具有重要意义。”

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福建医科大学附属协和医院 陈晓春教授表示:不认为该事件会对阿尔茨海默病的发病机制研究产生颠覆性影响。


“许多研究证实Aβ寡聚体是最具神经毒性效应的一种Aβ存在形式,而Sylvain Lesné等人的研究旨在证实小鼠体内也存在与认知减退同步改变、并具有神经毒性的Aβ*56这一寡聚体形式。需要强调的是,Sylvain Lesné研究仅为众多关于Aβ寡聚体研究的一部分,Aβ*56只是Aβ寡聚体的一种,AD病理生理变化不可能只由一种寡聚体所引起,Sylvain Lesné的研究也未获得神经科学领域同行的广泛认可。故即使该研究结果真实性存在问题,并不能否定其他关于Aβ寡聚体毒性研究的结论。该涉嫌学术不端的研究并不能影响目前基于淀粉样蛋白瀑布假说的成功药物研发,更无法动摇淀粉样蛋白瀑布假说作为AD主流发病机制假说的地位。”

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要闻评论

尽管业内此次“打假”,只涉及aβ*56这一种寡聚物结构,而并不是颠覆aβ假说。但数亿资金被浪费,数千科学家的16年被浪费,数千万患者的希望落空。

科学是一个螺旋,人们在一次又一次推翻既有的“正确”时,才能通往真理的奥秘。但是造假,可能就会让这螺旋再曲折一些,再延长一些。

    而那些即将看到曙光的患者可能会离属于他们光明的那一天更远了一步……

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事件经过—时间线梳理


二十世纪九十年代,著名神经科学家、明尼苏达大学教授Karen H. Ashe创造一种转基因小鼠,将从转基因小鼠身体中分离出的Aβ56注入幼鼠体内发现学习记忆能力急剧下降,直接证明Aβ亚型可引起痴呆症,一战成名这以成果使Ashe获得了著名的神经科学波坦金奖

2006年,教授Karen H. Ashe的学生Sylvain Lesné在Nature上发表论文 A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory,为阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说提供有力证据。


2009年,Sylvain Lesné加入了UMN以及NIH资助的实验室,并将Aβ56当作主要的研究重点,并且获得大量研究资金进行科研实验。


美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家Donna Wilcock一直对纯化Aβ56的研究持怀疑态度。2008年发表的论文中公开表明他在人体体液或组织者中找不到Aβ56。并且其他团队寻找Aβ56的实验也都失败。Donna Wilcock怀疑Nature杂志中展示的提纯Aβ56的图片涉嫌造假。


种关于阿尔茨海默病临床新药simufilam进行研发,该药物的开发商Cassava Sciences声称该药物可以通过修复一种蛋白质从而阻止淀粉样蛋白β沉积,进而改善认知功能。


有人质疑这个实验药物的研究存在造假。此人雇佣律师调查并且以个人名义向FDA提出请愿书,要求Cassava Sciences公司暂停有关simufilam的两项三期临床研究。


本次学术造假事件披露者是来自范德堡大学医学中心的神经病学助理教授Matthew SchragMatthew Schrag之前因为公开批评FDA批准有争议的抗药物而备受争议,也发表过研究反驳Cassava Sciences的观点。20218月,Matthew Schrag与律师取得联系介入该事件。


Matthew Schrag运用医学技术领域专业知识 ,在有关simufilam药物的相关研究数十篇期刊文章中发现明显更改或重复的图像,涉嫌图像造假。随即Matthew Schrag向美国国立卫生研究院 (NIH)提交了关于Cassava Sciences发表的34篇论文的报告,并表示对学术不端行为的严重担忧,并对可能被篡改的图像提出质疑。


202112月,Matthew Achrag在专门负责学术文章审查的网站PubPeer上搜索发现Sylvain Lesné为第一作者的多篇文章图片涉及作假嫌疑。


20222月,该请愿书因干预程序不正确被驳回,但是FAD表示会展开调查。


Science杂志开始为期6个月的调查。Science邀请了著名独立图像分析师和顶尖的阿尔茨海默病研究人员审阅了Matthew Schrag的调查档案,其中包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经学家George Perry和加州大学旧金山分校博士John Forsayeth。他们同意Matthew Schrag的总体结论,对数百张图像提出了质疑,其中包括Sylvain Lesné以往发表论文中的70多张。


目前,Sylvain Lesné本人并没有做出任何回应,明尼苏达大学发言人表示学校正在针对Sylvain Lesné的工作进行调查。Nature的发言人表示,该杂志认真对待人们对其论文提出的质疑,但除此之外没有发表任何评论。在Science进行调查的几天后,Nature发表了一份声明,称正在调查Lesné2006年发表的论文,并建议谨慎对待其结果。

【参考文献】

1. Lesné S, Koh MT, Kotilinek L, Kayed R, Glabe CG, Yang A, Gallagher M, Ashe KH. A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory. Nature. 2006 Mar 16;440(7082):352-7. doi: 10.1038/nature04533. PMID: 16541076.

2. Lesné SE, Sherman MA, Grant M, Kuskowski M, Schneider JA, Bennett DA, Ashe KH. Brain amyloid-β oligomers in ageing and Alzheimer's disease. Brain. 2013 May;136(Pt 5):1383-98. doi: 10.1093/brain/awt062. Epub 2013 Apr 9. Erratum in: Brain. 2022 May 13;: PMID: 23576130; PMCID: PMC3634198.

3. Lesne SE. Toxic oligomer species of amyloid-β in Alzheimer's disease, a timing issue. Swiss Med Wkly. 2014 Nov 6;144:w14021. doi: 10.4414/smw.2014.14021. PMID: 25375761; PMCID: PMC5858692.

4. Sherman MA, Lesné SE. Detecting aβ*56 oligomers in brain tissues. Methods Mol Biol. 2011;670:45-56. doi: 10.1007/978-1-60761-744-0_4. PMID: 20967582.

5. Sherman MA, Lesné SE. Detecting aβ*56 oligomers in brain tissues. Methods Mol Biol. 2011;670:45-56. doi: 10.1007/978-1-60761-744-0_4. PMID: 20967582.

6. Selkoe DJ. Biochemistry and molecular biology of amyloid beta-protein and the mechanism of Alzheimer's disease. Handb Clin Neurol. 2008;89:245-60. doi: 10.1016/S0072-9752(07)01223-7. PMID: 18631749.

7. Klyubin I, Betts V, Welzel AT, Blennow K, Zetterberg H, Wallin A, Lemere CA, Cullen WK, Peng Y, Wisniewski T, Selkoe DJ, Anwyl R, Walsh DM, Rowan MJ. Amyloid beta protein dimer-containing human CSF disrupts synaptic plasticity: prevention by systemic passive immunization. J Neurosci. 2008 Apr 16;28(16):4231-7. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5161-07.2008. PMID: 18417702; PMCID: PMC2685151.

8. Cheng IH, Scearce-Levie K, Legleiter J, Palop JJ, Gerstein H, Bien-Ly N, Puoliväli J, Lesné S, Ashe KH, Muchowski PJ, Mucke L. Accelerating amyloid-beta fibrillization reduces oligomer levels and functional deficits in Alzheimer disease mouse models. J Biol Chem. 2007 Aug 17;282(33):23818-28. doi: 10.1074/jbc.M701078200. Epub 2007 Jun 4. PMID: 17548355.

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