Cite this article Yokoyama, O., Honda, M., Yamanishi, T. et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with overactive bladder: subgroup analyses by sex and by serum prostate-specific antigen levels in men from a randomized controlled trial. Int Urol Nephrol 53, 2243–2250 (2021). https:///10.1007/s11255-021-02962-z
腺肉毒杆菌毒素A在膀胱过度活动症患者中的疗效和安全性：一项随机对照试验中按性别和血清前列腺特异性抗原水平进行的亚组分析 目的 我们旨在评估膀胱过度活动症（OAB）患者按性别划分的肉毒杆菌毒素A治疗结果，然后探索血清前列腺特异性抗原（PSA）水平对男性的影响。 方法 在日本的一项III期试验中，OAB药物管理不充分的患者被随机分配接受单剂量肉毒杆菌毒素A（100 U）或安慰剂膀胱注射。 我们按性别进行了亚组分析，并使用男性PSA类别进行了事后亚组分析。 结果 在女性（n = 186）中，onabotulinumtoxinA在第12周的所有泌尿系统症状中显示出统计学上显着和临床相关的改善。 在PSA较低（<1.5ng / mL，n = 40）的男性中，肉毒杆菌毒素A在数字上也显示出比安慰剂更大的尿系统症状频率降低;第12周的平均日数中，尿失禁（UI），尿急UI，尿急和夜尿症与基线相比的变化组间差异（onabotulinumtoxinA减去安慰剂）分别为-1.43，-1.79，-2.81，-2.45和-0.32发作。 在PSA较高（≥1.5ng / mL，n = 22）的男性中，肉毒杆菌毒素A并未降低泌尿系统症状频率。 一些接受肉毒杆菌毒素A治疗的患者在第2周（≥200 mL）显示排尿后残余尿量升高： 91名女性中有4名，PSA较低的男性中没有一名，11名男性中有3名PSA较高。 结论 OnabotulinumtoxinA在PSA水平较低的女性和男性中有效且耐受性良好。 鉴于我们的事后亚组分析表明，肉毒杆菌毒素A治疗是PSA水平较低的OAB男性的良好治疗选择，因此未来的研究具有较大样本量的前列腺体积数据有必要验证我们的发现。 介绍 膀胱过度活动症（OAB）是一种伴有尿急的症状综合征，通常伴有尿频和夜尿，伴或不伴尿急尿失禁（UUI）[ 1 ]。根据国际OAB指南[ 2 ， 3 ， 4 ]的初始治疗是行为治疗，然后是药物治疗（口服抗毒蕈碱药和口服β3-肾上腺素受体激动剂）。 胸腔内注射肉毒杆菌毒素A 100 U（BOTOX，Allergan，一家艾伯维公司，美国伊利诺伊州北芝加哥）是初级治疗失败患者的下一个治疗选择之一。尽管之前有几项研究报告了肉毒杆菌毒素A在OAB患者中的疗效和安全性，但这些研究中的大多数都招募了女性。如最近的一篇综述[ 5 ]所示，很少有研究关注仅在男性中使用abotulinumtoxinA治疗的结果[ 6 ， 7 ， 8 ， 9 ]，并且没有一项是对照研究。这些研究评估了前列腺肥大作为肉毒杆菌毒素A治疗结果的潜在混杂因素的影响，因为OAB的泌尿病理生理学在女性和男性之间是不同的。然而，可能影响男性患者肉毒杆菌毒素A有效性的因素尚不清楚。® 关于抗毒蕈碱治疗，一些研究表明，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平较低且前列腺较小的OAB男性可能对其OAB症状有益[ 10 ， 11 ， 12 ]。因此，我们假设OAB男性的PSA水平可能对肉毒杆菌毒素A治疗结果有影响，类似于抗毒蕈碱治疗。此外，已经报道了OAB患者的高水平安慰剂效应[ 13 ]，评估与安慰剂在OAB疗效上的差异会更有价值。我们使用III期试验数据[ 14 ]进行亚组分析，以评估按性别划分的肉毒杆菌毒素A治疗结局，然后探索PSA水平对男性的影响。这些是基于随机对照试验 （RCT） 的随机对照试验 （RCT） 对 OAB 患者进行首次按性别和男性 PSA 水平进行的亚组分析。 材料和方法 科目和研究设计 该研究设计的完整描述已在其他地方发表[ 14 ]。这项随机对照III期试验于2016年至2018年在日本的53个地点（ClinicalTrials.gov NCT02820844）进行，符合良好临床规范法规。该研究包括两个阶段：双盲治疗阶段（随机，安慰剂对照设计）和开放标签治疗阶段。该研究纳入了OAB药物管理不充分的患者。年龄≥ 20 岁且每天≥ 3 次 UUI 发作、每天≥ 8 次排尿、基线时排尿后残余 （PVR） 尿量为 < 100 mL 的患者符合该研究的条件。为了排除前列腺癌患者，在中央实验室测量基线时男性患者的PSA水平。PSA水平显着较高（>10 ng / mL）的男性被排除在外，但PSA水平为>4和≤10 ng / mL的男性被包括在内，除非他们被研究者（泌尿科专家）临床确定患有前列腺癌。允许共存良性前列腺增生（BPH）的患者参与，但排除尿道梗阻和/或膀胱出口梗阻（BOO）的患者，同样由研究者临床判断，没有明确的标准，如最大尿流速（Q麦克斯). 入组患者以1：1的比例随机分配，在逼尿肌的20个部位接受肉毒杆菌毒素A 100 U或安慰剂注射的双盲治疗。对于事后分析（葛兰素史克数据重用请求编号101996），我们使用单剂量双盲数据长达12周，因为患者在双盲期后被允许接受肉毒杆菌毒素A 100 U的开放标签治疗。 事后分析的疗效结局包括膀胱日记变量和患者报告结局（PRO）。使用膀胱过度活动症评分（OABSS）[ 15 ]和King's Health问卷（KHQ）[ 16 ]评估PRO。评估不良事件（AE）和PVR尿量以评估安全性。 统计分析 亚组分析的目的是评估亚组之间治疗效果的异质性。在按性别对尿失禁（UI）和每次排尿排尿量进行预先指定的亚组分析后，我们进行了事后亚组分析。在男性中，为统计分析定义的PSA类别如下：PSA水平较低的男性（<1.5 ng / mL）和PSA水平较高的男性（≥1.5 ng / mL）。根据几项研究的证据[ 11， 17 ， 18 ， 19 ， 20 ]，我们选择1.5ng/mL作为PSA水平的临界值，以识别前列腺肥大（>30 mL）的男性[ 21 ]。 所有疗效分析均使用完整的分析集进行（所有随机患者，至少有一次基线后疗效评估，FAS）。该试验的主要终点是第12周UI发作平均每日数与基线的变化。使用重复测量混合模型（MMRM）估计从基线到第12周的泌尿系统症状的平均变化。使用协方差分析（ANCOVA）分析了从基线到第12周的PRO的平均变化。我们计算了95%可信区间，以估计所有功效变量的每个亚组的组间差异，并且没有提供p值，因为这些事后亚组分析是探索性的方式。 在接受单剂量研究药物（安全人群）的患者中进行安全性分析。提供了安全变量的汇总统计数据。 所有分析均使用SAS版本9.4（SAS研究所，美国北卡罗来纳州卡里）进行。在事后探索性分析中没有考虑多重性。 结果 基线特征 共有250名患者被随机分配;其中，248人被纳入胎儿酒精谱系综合症人口。在这项研究中，女性的数量（n = 186）高于男性（n = 62）。在62名男性患者中，40名PSA水平较低，22名PSA水平较高。PSA水平（范围）中位数显示，肉毒杆菌毒素A组（1.10 [0.21， 9.78] ng/mL）和安慰剂组（1.26 [0.01， 4.28] ng/mL）之间没有显著差异。然而，肉毒杆菌毒素A组的平均PSA水平（标准差[SD]）高于安慰剂组（1.37 [1.00] ng/mL）。 亚组和治疗组的基线人口统计学和疾病特征相似，但PSA水平较高的男性的以下趋势除外（表 1 ），肉毒杆菌毒素A组的患者与年龄较大有关，安慰剂组的患者与较少的UI和UUI发作相关， 并且 KHQ 角色限制分数低于其他组中的分数。总体而言，每组的基线特征大致相当。 功效分析 图 1 显示了截至第12周的单个治疗组的主要终点的图。OnabotulinumtoxinA在女性中显示出比安慰剂更大的降低，但在男性中则没有。当男性根据PSA水平分为两个亚组时，在PSA水平较低的男性中，肉毒杆菌毒素A在数字上显示出比安慰剂组更大的下降。相比之下，在PSA水平较高的男性中，肉毒杆菌毒素A与基线相比没有显着变化，而安慰剂显示减少。由于在UI发作以外的测量中也注意到了这一趋势，因此以下关于组间差异的结果不应被解释为肉毒杆菌毒素A在PSA水平较高的男性中恶化了疗效结局。
绘制从基线到第 12 周的平均每日尿失禁 （UI） 发作次数的变化图。值：调整后的平均值;误差线：标准误差。使用重复测量（MMRM）的混合模型分析按性别划分的数据，其中治疗，部位，就诊，每次就诊的相互作用，基线值和基线逐次的相互作用作为固定效应。使用MMRM与PSA类别，PSA类别的治疗相互作用和PSA类别的治疗相互作用以及PSA类别的治疗相互作用以及除上述固定效应外，使用MMRM分析前列腺特异性抗原（PSA）类别的数据。当假设UI的治疗差异为- 1.79或- 1.43和3.5的标准差（SD）时，使用双样本t检验的39名参与者的事后功率将为34%和24%的功率，双侧显著性水平为5%，以检测PSA较低的男性的治疗差异。在这里，− 1.79和3.5分别是研究方案中对总体人群的效应大小和SD假设，− 1.43是PSA水平较低的男性中观察到的治疗差异调整平均值。 图 2 显示了所有疗效结局（第12周的泌尿症状和PRO）与基线相比变化的组间差异的森林图。图 2 中按性别和PSA水平进行的评估显示出与图 1 相似的趋势。OnabotulinumtoxinA在女性的所有疗效结局方面均显示出临床相关的改善。然而，在几乎所有男性疗效结局中，onabotulinumtoxinA和安慰剂组之间没有显着差异。在根据PSA水平划分男性后，onabotulinumtoxinA在PSA水平较低的男性的所有泌尿症状方面始终显示出比安慰剂组更大的改善，尽管这些都是数字上的改善。关于PRO，KHQ子量表得分没有显示出明显的改善趋势;然而，OABSS总分是一项反映单个结果中总体OAB症状的PRO指标，在PSA水平较低的男性中确实倾向于改善。
与基线相比，泌尿系统症状和患者报告结局的变化的组间差异的森林图。闭合方块：按性别分析，闭环：按前列腺特异性抗原（PSA）类别进行分析。值：调整后的平均值;误差线：95% 置信区间。使用重复测量混合模型（MMRM）分析按性别划分的尿失禁（UI）和急迫性尿失禁（UUI）的数据，包括治疗，部位，就诊，每次治疗的相互作用，基线值和基线每次就诊相互作用作为固定效应，而使用MMRM分析按性别划分的泌尿症状的其他数据，基线频率为UUI发作（≤9或每3天≥10次）以及上述固定效应。使用MMRM分析PSA类别的泌尿系统症状数据，通过将PSA类别，按PSA类别的相互作用和按PSA类别治疗的就诊相互作用添加为固定效应，从而在固定效应之上。使用协方差分析（ANCOVA）分析患者报告的性别结局数据，并将治疗，部位，基线值和UUI发作的基线频率（≤9或≥每3天10次）作为固定效应。使用ANCOVA分析按PSA类别报告的患者结局的数据，包括治疗，部位，基线值，UUI发作的基线频率（≤9或≥每3天10次），PSA类别和PSA类别的治疗相互作用作为固定效应 相比之下，onabotulinumtoxinA在PSA水平较高的男性中没有比安慰剂带来更大的改善。对于UI，UUI，排尿，尿急，夜尿发作，OABSS总分和KHQ评分，与PSA水平较高的男性的肉毒杆菌毒素A组相比，安慰剂组观察到有利的结局。作为例外，onabotulinumtoxinA在所有亚组中持续改善每次排尿的排尿体积。 安全性分析 OnabotulinumtoxinA在女性和总人群中具有良好的耐受性（表 1 ）[ 14 ]。男性PVR尿量≥200 mL（第2周）和接受肉毒杆菌毒素A后尿潴留发生率（12周）的患者比例高于女性。然而，在肉毒杆菌毒素A组中，女性尿路感染的发生率（在12周内）高于男性。PSA水平的亚组分析显示，所有这些男性的PSA水平都较高：在接受肉毒杆菌毒素A治疗的11名PSA水平较高的男性中，3名患者的PVR尿量为≥200 mL（3名男性中有2名患有尿路感染），4名患者具有尿潴留AE。 讨论 本研究提供了基于安慰剂随机对照试验的首次性别亚组分析，随后侧重于PSA水平对OAB男性肉毒杆菌毒素A治疗结果的影响。结果表明，肉毒杆菌毒素A治疗在PSA水平较低的男性中是有效且耐受性良好的。值得注意的是，onabotulinumtoxinA持续改善了所有分析的PSA水平较低的男性的泌尿系统症状和主要PRO，尽管改善低于女性。然而，在PSA水平较高的男性中，肉毒杆菌毒素A在几乎所有终点均不如安慰剂有效，并且与PVR尿量升高的频率增加有关。我们的事后亚组分析表明，肉毒杆菌毒素A是PSA水平较低的男性和女性的良好治疗选择。我们认为，这些结果在日本患者中是全球适用的，因为肉毒杆菌毒素A在局部起作用，因此不太可能受到种族差异的影响。 为什么与PSA水平较低的男性相比，PSA水平较高的男性的肉毒杆菌毒素A显示出较低的功效和安全性？首先，PSA水平较高的男性可能有一定程度的前列腺肥大，通过简单地对膀胱施加压力来引起频率，紧迫感和尿失禁。众所周知，在没有临床可检测到的前列腺癌的男性中，前列腺体积是导致PSA升高的最重要因素，尽管还有其他许多混杂因素，包括前列腺炎症和前列腺结石[ 22 ]。此外，先前的研究表明，前列腺肥大患者通过前列腺尿道的感觉输入增加来诱导逼尿肌过度活动[ 23 ， 24 ]。我们在PSA水平较高的男性中的结果与先前发表在基于抗毒蕈碱药物RCT数据的事后亚组分析中的结果相似，该分析显示，托特罗定缓释对PSA水平较低且前列腺较小的男性的OAB症状有效[ 11 ， 12 ]。PSA水平较高的男性被认为前列腺体积较大，可能具有复杂的病理生理机制，可能会使男性的OAB症状恶化。我们的研究还表明，PSA水平较低的男性的尿潴留风险低于PSA水平较高的男性。虽然不能排除 PVR 升高是单独注射肉毒杆菌毒素 A 引起的逼尿肌功能不全导致的可能性，但基线时的 BOO 程度（通常与前列腺肥大相关）也可能是尿潴留的一个促成因素。我们的事后亚组分析可能支持这样的建议，即在开始肉毒杆菌毒素A治疗之前，应优先考虑前列腺肥大/BOO疾病的治疗，因为这可能会混淆治疗反应的程度以及潜在的安全性问题。这些因素可能导致在我们的结果中PSA水平较高的男性中肉毒杆菌毒素A组的疗效和安全性较低，尽管需要更多的信息（尿动力学，膀胱壁厚度，尿路感染史和膀胱镜检查结果）。我们希望我们的研究结果能够引发关于OAB的临床和病因多样性的更有意义的讨论。 我们分析的一个重要局限性是没有评估前列腺肥大的直接影响，尽管一些研究表明PSA是前列腺肥大的适当指标[ 21 ， 25 ， 26 ]，并且已经报告了PSA水平与前列腺体积之间的相关性。我们对OAB未来临床试验的建议是，不仅要获得男性PSA水平的数据，还要获得前列腺大小作为排除标准的数据。PLESS研究还报告说，基线PSA和/或前列腺体积是帮助医生和决策者预测结局和选择治疗的有用工具，特别是对于BPH患者[ 27 ]。此外，如果有可能获得尿动力学数据，包括RCT中的膀胱收缩力和BOO指数，这些数据将为男性OAB治疗的治疗结果提供进一步的见解。另一个限制是，我们的分析是在事后的基础上进行的。过度解释计划外亚组分析的潜在危险是众所周知的。此外，我们的亚组分析基于相对较小的样本量，特别是在PSA水平较高的男性中;最后，根据研究者的临床判断排除了BOO患者，没有明确的标准。因此，在解释我们的探索性事后亚组分析结果时应谨慎行事，并且将来需要更大的RCT来验证本研究的结果。 结论 OnabotulinumtoxinA在PSA水平较低的女性和男性中有效且耐受性良好。鉴于我们的事后亚组分析表明，肉毒杆菌毒素A治疗是PSA水平较低的OAB男性的良好治疗选择，因此未来的研究具有较大样本量的前列腺体积数据有必要验证我们的发现。
