【原】当代低风险前列腺癌患者，主动治疗升级？

Adverse upgrading and/or upstaging in contemporary low-risk prostate cancer patients

Cite this article

Flammia, R.S., Hoeh, B., Hohenhorst, L. et al. Adverse upgrading and/or upstaging in contemporary low-risk prostate cancer patients. Int Urol Nephrol (2022). https:///10.1007/s11255-022-03250-0

当代低风险前列腺癌患者的不良升级和/或升级

背景 在低危前列腺癌 （PCa） 患者中，升级和/或升级可能是主动治疗而不是主动监测 （AS） 的指征。我们解决了大量基于人群的低风险PCa患者队列中的当代升级和/或升级率。材料和方法 在SEER数据库（2010-2015）中，NCCN低风险PCa患者被确定为跨管理方式：根治性前列腺切除术（RP），放疗（RT）和非局部治疗（NLT）。在 RP 患者中，在逻辑回归模型中评估升级和/或升级率。结果 总体而言，在27，901名低风险PCa患者中，38%接受了RP，28%RT vs 34%NLT。RP患者是最年轻的，并且拥有最高比例的阳性核心和高于NLT的cT2a率。在RP中，46.2%在2≥升级为GGG，6.0%在3≥升高至GGG，10.5%在非器官限制阶段（NOC，pT3-4或pN1）中。在NOC患者中，1.6%携带GGG≥3，6.3%携带GGG2，2.6%携带GGG1。在pT2患者中，4.4%携带GGG≥3，33.9%携带GGG2，51.3%携带GGG1。年龄、PSA、正磁芯百分比和正磁芯数量独立预测了NOC和/或GGG的存在≥3，但精度较低（63.9%）。结论 在低风险 PCa 中，活检时肿瘤分级和分期与 RP 之间的严重变化可能在极少数患者中预期：GGG ≥ 3 的 NOC 为 1.6%，NOC 的 GGG2 为 6.3%。其他升级和/或升级组合的患者将不可避免地携带pT2或GGG1，这对PCa预后的影响要小得多。

介绍

北美和欧洲指南建议对低风险前列腺癌 （PCa） 患者进行主动监测 （AS），其依据是与主动治疗相关的可比长期肿瘤学结局然而，这些指南是基于历史研究的结果。当保守管理率（主动监测/主动监测/观察等待）远低于目前9,10.此外，PCa的分级可能并不相同，因为在当代患者中，全身和靶向活检的组合已被证明可以显着降低升级率。同样，在前列腺活检前同时使用MRI降低了初始活检时临床上不显着的PCa诊断率。因此，历史数据可能不适用于当代患者。为了解决这一空白，我们测试了大多数当代升级和/或升级速率，特别关注关键升级和/或升级，分别定义为GGG≥3和/或非有机限制阶段。我们假设当代的升级和/或升级率远低于历史比率。

材料和方法

研究人群

监测，流行病学和最终结果（SEER）数据库对美国26%的面积进行了抽样，并在地理和人口构成以及癌症发病率方面与美国相近。18.在2010-2015年的SEER数据库中，我们确定了所有年龄在40至75岁之间，在活检中诊断出的组织学确诊前列腺腺癌的非转移性患者（国际肿瘤疾病分类[ICD-O-3]代码8140站点代码C61.9），他们符合NCCN低风险标准（cT1c-T2a和活检格里森I级和/或PSA<10ng / ml）。

我们排除了活检核心数<10或>14的患者，以及缺少信息的病例（PSA，临床T期，活检格里森分级组，前列腺活检核心阳性数量）。这导致27，901名患者暴露于任何治疗方式：根治性前列腺切除术（RP），放疗（RT）和非局部治疗（NLT）。检查升级和/或升级率的主要研究组包括9355名RP患者。在这里，我们排除了那些缺乏病理T期和格里森分级组（GGG）信息的个体。这导致9126名可评估的患者。

统计分析

在分析的第一部分中，比较了不同治疗方式（RP，RT，NLT）的患者特征。在第二部分中，我们报告了RP的升级和/或升级速率。升级被定义为在活检时从 GGG1 变为 RP 时 GGG 2 ≥。更严格的升级定义依赖于从活检时的 GGG1 到 RP 时 GGG ≥ 3 的变化。升至非器官受限期 （NOC） 被定义为在 RP 处存在肿瘤包膜外延伸 （ECE， pT3a） 或精囊浸润 （SVI， pT3b） 或 pT4/pN1 期。此外，计算了升级和/或升级的不同组合，并记录了这些组合的生存结局。此外，我们根据PSA（≤4.5 vs 4.5-5.8 vs >5.8 ng/ml）、正核心百分比（≤17 vs 17-33 vs >33%）、正核心数量（≤2 vs 3-4 vs ≥5）、年龄（<60 vs > 60岁）和种族/民族（高加索人vs非洲裔美国人vs西班牙裔vs亚洲人vs其他人）对升级和/或升级率进行了分层。最后但并非最不重要的一点是，拟合了预测组合升级和/或升级的两个定义的多变量逻辑回归模型，并使用以前的方法计算模型的准确性19,20.所有检验均为双面检验，显著性水平设置为p<0.05，用于统计计算和图形的R软件环境（版本3.4.3）用于所有分析。

结果

整个低风险 PCa 患者队列的基线特征

总体而言（表1），在27，901名低风险PCa患者中，9，355人接受了RP（34%），而7820人接受了RT（28%），10，726人接受了NLT（38%）。与RT或NLT患者相比，RP患者年龄较小（59 vs 64 vs 63岁，p <0.001），阳性核心的中位数百分比较高（25 vs 17 vs 14%，p <0.001）和阳性核心数较高（3 vs 2 vs 2，p <0.001）。RP患者的cT2a发生率高于NLT（7.1 vs 5.4%），但不高于RT患者（7.1 vs 7.1%）。最后，RP、RT vs NLT患者之间未记录基线PSA的差异（5.1 vs 5.5 vs 5.4）。

表1 根据管理选择对低风险前列腺癌患者进行分层的基线特征：根治性前列腺切除术（RP）与放射治疗（RT）与非局部治疗（NLT）

低风险前列腺癌患者的升级和升级率

总体而言（表2），46.2%≥2（4215/9126）升级为GGG。其中，40.2%为GGG2（3669/9126），而6.0%为GGG≥3（546/9126）。其中，GGG3为4.7%（433/9126），GGG4-5为1.3%（113/9126）。

表2 根治性前列腺切除术（RP）治疗的低风险前列腺癌（PCa）患者最终病理分期与病理性格里森分级组（GGG）的交叉制表

总体而言（表2），10.5%被提升至NOC（955/9126）。其中，8.7%持有ECE（796/9126），而1.5%持有SVI（140/9126），而0.2%上升至pT4和/或pN1（19/9126）。

在GGG≥3例患者（n = 149），1.2%携带ECE（108/9126），0.4%携带SVI（36/9126），0.06%上升到T4或pN1（5/9126）。在GGG2患者中（n = 573），5.3%携带ECE（480/9126），0.9%携带SVI（80/9126），0.1%上升到T4或pN1（13/9126）。在GGG1患者中（n = 233），2.3%携带ECE（208/9126），0.3%携带SVI（24/9126），0.01%上行至T4或pN1（1/9126）。

在上调至NOC（n = 955）的患者中，1.6%携带GGG≥3（149/9126），6.3%携带GGG2（573/9126），而2.6%携带GGG1（233/9126）。相反，在器官受限分期（pT2）的患者中，4.4%携带GGG≥3（397/9126），而33.9%携带GGG2（3096/9126），51.3%携带GGG1（4678/9126）。图 1 描述了升级和/或升级的不同组合。最后，还根据患者特征制定了详细的升级和/或升级率（补充表1）。

图 1

饼图显示了接受根治性前列腺切除术治疗的低风险前列腺癌患者不同升级和/或升级组合的比率（n = 9126）。病理分期被定义为pT2与非器官限制（NOC，pT3a或pT3b或pT4或pN1）。病理肿瘤分级定义为格里森分级组（GGG） 1–2 vs 2 vs ≥ 3

模型预测升级和/或升级

为了进行多变量逻辑回归建模，我们依赖于两个端点：（1）升级到GGG ≥2和/或RP的NOC阶段（48.7%; 4，448/9126）;（2） 在RP升级到GGG≥3和/或NOC阶段（14.5%;1，352/9126）。

在模型1中，年龄、PSA、临床T期、阳性核心百分比、阳性核心数（但不是种族/民族）是pT2与GGG2的独立预测因子（表 3）。模型的准确率为63.1%（95%CI 62.0–64.2%）。在模型2中，年龄、PSA、阳性核心百分比和阳性核心数，但不包括临床T期和种族/民族是NOC和/或GGG ≥3的独立预测因子（表3）。模型的准确率为63.9%（95%CI 62.3–65.6%）。

表3 多变量Logistic回归模型预测了接受RP治疗的低风险前列腺癌患者的有利升级/升级和不利升级/升级

低危 PCa 患者的生存率差异取决于 RP 的病理分期和分级

总体而言，在38，476人 - 年的随访期间，记录了12例PCa死亡，而其他原因导致的139例死亡。根据升级和/或升级定义的不同组合进行分层后（具有GGG≥3;NOC与GGG2;NOC with GGG1;pT2，GGG ≥ 3;pT2与GGG1-2），记录了以下生存结局（表4）。

表4 在接受根治性前列腺切除术（RP）治疗的低风险PCa患者整体队列中，低危前列腺癌（PCa）的生存结局报告，以及根据最终病理检查中不同分期和分级组合的分层

在 GGG ≥ 3 （n = 149） 的 NOC 中，在 610 人-年的随访期间记录了 1 例 PCa 死亡 vs 4 例其他原因死亡。这导致每1000人年1.6%的人时PCa特异性死亡率。在具有GGG2的NOC中（n = 573），在2404人 - 年的随访期间记录了1例PCa死亡与11例其他原因死亡。这导致每1000人年0.4%的人时PCa特异性死亡率。在具有GGG1的NOC（n = 233）中，在1，018人 - 年的随访期间记录了一例PCa死亡与4例其他原因死亡。这导致每1000人年1.0%的人时PCa特异性死亡率。在pT2中，GGG≥3（n = 397），在1631人 - 年的随访中记录了一例PCa死亡与三例其他原因死亡。这导致每1000人年PCa特异性死亡率为0.6%。最后，在PT2与GGG1-2（n = 7774）中，在32，814人 - 年的随访期间记录了8例PCa死亡，而其他原因导致117例死亡。这导致每1000人年0.2%的PCa特异性死亡率。

讨论

我们假设，由于诊断方面的重要差异，当代低风险患者的升级和/或升级率低于其它疾病。我们在接受RP的低风险PCa患者的大型当代队列中测试了这一假设。此外，我们将低风险RP患者的基线特征与低风险RT和NLT患者进行了比较，以确保没有临床上有意义的差异。首先，关于低风险 RP、RT 和 NLT 患者之间的差异，RP 患者比 RT 或 NLT 患者具有更具侵袭性的 PCa 表型。具体而言，RP患者比RT和NLT患者拥有最高比例的阳性核心（中位数，25 vs 17 vs 14%，p <0.001）。此外，RP患者的cT2a分期比例高于NLT（7.1 vs 5.4%），但放疗（7.1 vs 7.1%）患者没有。因此，根据更不利的基线 PCa 特征，可以假设 RP 患者中记录的升级和/或升级率可能高于影响 RT 或 NLT 患者的升级和/或升级率。不幸的是，这一假设无法进行正式测试，因为病理分期仅适用于 RP 患者，而在接受放疗和/或 NLT 治疗的患者中，真正的 PCa 分期尚不清楚。其次，我们确定了低的，尽管具有临床意义的升级和/或升级率。当实施保守治疗策略时，从临床上有利的风险提升到病理性 NOC PCa 是最重要的速率限制因素。在9126例低危PCa患者中，955例（10.5%）表现出NOC分期。最大的亚群由pT3a（8.7%;796/9126）组成，小得多的亚群分别含有pT3b（1.5%;140/9126）和pT4或pN1（0.2%;19/9126）。在NOC患者中，722名患者还存在格里森模式4或更高（GGG ≥2;7.9%;722/9126）。幸运的是，其中大多数是GGG2（6.3%;573/9126），其中大多数有pT3a阶段（5.3%;480/9126），只有少数人拥有更高的阶段（1.0%;93/9126）。相反，只有149名NOC患者具有原发性模式4或更高（GGG ≥3，1.6%，149/9126），其中非常边缘的数字是GGG4-5（0.4%; 32/9126）。综上所述，这些观察结果表明，当代低风险PCa分类将严重错误分类149（1.6%;149/9126）患有NOC和原发性格里森模式4或更高的患者（GGG ≥3）。另有573名（6.3%;573/9126）个体将被错误分类，其影响较小，基于是否存在排他性继发性格里森模式4（GGG2）和NOC。这个小患者组（1.6%加6.3%）代表了基于PSA，临床T期和活检的低风险组分配的致命缺陷。使用MRI可能会显着降低该速率21,22.

第三，我们测试了是否可以准确预测升级和/或升级。尽管我们进行了最好的尝试并使用通常的预测建模技术，但对于两个端点，预测的准确性都很低：NOC为63.1%和/或GGG ≥2，NOC为63.9%，和/或GGG ≥3。因此，至少在目前的研究中，使用现有的风险因素无法准确预测观察到的升级和/或升级速度。有人可能会说，引入MRI结果可能会显着提高这种模型的预测能力。据我们所知，除了临床变量外，两个列线图还依赖于MRI结果来预测欧洲NOC和/或GGG≥319和北美25低风险和中危 PCa 患者的队列。当MRI结果添加到临床变量中时，所有两个列线图都显示出额外的益处。但是，这些结果需要在外部验证示例中复制。综上所述，由于MRI改善升级和/或升级预测的能力仍在争论中。26、其他临床工具，如 PSMA PET/CT 扫描27，生物标志物28（前列腺健康指数，尿液PCA3，4Kscore，TMPRSS2-ERG和ConvestimMDX）和IHC29和遗传风险评分30可能证明有价值。然而，这些工具的大规模当代测试尚未完成，特别是在包括足够数量的低风险患者的独立外部验证样本中。31.

第四，我们检查了RP低危PCa患者整体队列的生存结局，中位随访时间为54个月。预计，在38，476人年的随访期间，我们记录了这些患者的PCa死亡率极低。只有12例死亡可归因于PCa。PCa特异性死亡从1到8不等，根据升级和/或升级定义的不同组合进行分层。根据每1，000人年的人时PCa特异性死亡率，只有GGG ≥为3的NOC（1.6%）与其他组合的记录值不同，包括具有GGG2的NOC（0.4%），具有GGG1的NOC（1.0%）以及GGG ≥为3的pT2（0.6%）。尽管如此，所有这些升级和/或升级定义的组合总是表现出比pT2 GGG1-2患者（0.2%）更高的1，000人-年PCa死亡率，后者代表了AS的理想候选者。然而，尽管中位随访时间足够（54个月），但PCa死亡的绝对数量极低，破坏了进行通常癌症特异性死亡率比较的能力。因此，考虑随访的人-年和比较PCa人-时间PCa死亡率1，000人-年至关重要。与我们的发现一致，Brooks等人观察到，RP时的不良病理学（NOC和/或GGG ≥3）与来自单个机构前瞻性维护数据库（N = 428）的低风险和中危PCa患者远距离转移和PCa特异性死亡的未来发展高度相关，并进行了广泛的随访（20年）32.

目前的研究并非没有限制。当前研究的首要局限性与升级和/或升级分析中包含的患者类型有关。由于活检需要与 RP 病理学进行比较，因此这些个体总是代表 RP 患者。因此，我们的发现只能直接适用，并且大多可以推广到类似的患者。为了解决这一限制，我们在年龄、种族和临床 PCa 特征方面将低风险 RP 队列与低风险 RT 和 NLT 患者进行了比较。在这些比较中，低风险的RP患者表现出更年轻的年龄和更差的PCa特征。因此，至少在目前的研究中，RP低风险PCa患者最有可能反映低风险PCa的不太有利的表型。其次，另一个重要的限制是缺乏MRI数据，因为MRI不仅代表了新诊断的PCa患者的诊断性病情检查的标准，而且代表了有PCa风险的个体的诊断性检查的标准。2,4.最后但并非最不重要的一点是，SEER代表了一个回顾性数据存储库。虽然没有前瞻性试验解决当前研究的终点，但几个大型机构数据库依赖于前瞻性收集的活检和病理学发现数据。33.这样的数据库无疑更好。然而，它们提供的低风险PCa患者的样本量与SEER不同。

结论

在低风险 PCa 患者中，活检时肿瘤分级和分期与 RP 之间的严重变化可能在少数患者中预期：GGG ≥ 3/1.6% 的 NOC 和 GGG2 的 NOC 6.3%。其他升级和/或升级组合的患者将不可避免地携带pT2或GGG1，这对PCa预后的影响要小得多。