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一个世纪前，德国生物化学家Warburg首次描述了肿瘤发生与代谢失调之间的联系。为了在营养供应有限、代谢废物堆积的肿瘤微环境（TME）中竞争生长的空间，狡猾的肿瘤细胞会发生许多代谢适应性转变，倾向于产生更多的生物量，从而促进其增殖。其代谢产物不仅作为物质能量产生的基础，还能调节基因和蛋白质的表达，进而与周围环境中的细胞产生代谢串扰，影响非转化细胞的行为。随着肿瘤的生长和转移，甚至整个机体的营养分布和代谢受到影响。近期发表在《Cell Metabolism》上的综述为我们带来了肿瘤代谢方面的新发现。 葡萄糖是哺乳动物细胞消耗的主要碳源，在正常细胞中，葡萄糖摄取通过生长因子和位置信号调节[1]，而肿瘤细胞通常表现出从细胞外环境吸收葡萄糖的能力增强。一方面，癌症病人RTK编码基因如EGF受体(EGFR)、erb-b2受体(ERBB2)和c-Met的基因组扩增；PI3K及其负调控因子PTEN和INPP4B的突变使得细胞能自主摄取足量的葡萄糖，从而保持生长和增殖[2]。另一方面，肿瘤细胞获得侵袭性表型，以维持细胞运动所需的肌动蛋白重塑[3]。反过来，细胞外基质（ECM）成分——透明质酸可增加葡萄糖摄取和糖酵解，从而促进ATP产生来促进癌细胞侵袭[4]。此外，降低的细胞密度本身可以提高GLUT1转运蛋白的表达，增加葡萄糖的吸收和利用[5]。肿瘤细胞向合成代谢转变。第一，糖酵解中间体葡萄糖-6-磷酸可以转移到磷酸戊糖途径(PPP)，用来合成核苷酸。第二，下游的糖酵解中间体也可作为合成代谢前体。比如果糖-6-磷酸，是葡萄糖氨基聚糖合成的基石。第三，3-磷酸甘油酸可通过磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)催化反应合成丝氨酸 (图1)。 除了葡萄糖，肿瘤细胞也增加对谷氨酰胺的摄取。肿瘤增殖会刺激血浆谷氨酰胺转运体ASCT2/SLC1A5和SN2/SLC38A5的上调，谷氨酰胺也可以在线粒体中被谷氨酰胺酶1 (GLS1)分解，这些转运体和酶都被c-myc正调控[6]。谷氨酰胺除了参与蛋白质合成外，还在细胞中发挥多种合成代谢作用（图1）。  中心碳代谢(CCM) 包括糖酵解途径 (EMP)、磷酸戊糖途径 (PPP) 以及三羧酸循环 (TCA)。传统上，TCA循环被认为是一个分解代谢过程，由于葡萄糖摄取和丙酮酸生产的增加，产生了部分碳盈余，允许TCA循环中间产物离开中心碳代谢，参与各种生物合成反应。在参与合成代谢的细胞中，TCA循环中间产物柠檬酸从线粒体中输出到细胞质，合成脂肪酸和胆固醇。脂肪生成是一个高度消耗NADPH的过程。为了满足NADPH的供应，草酰乙酸可以转化为苹果酸重新进入线粒体，或被苹果酸酶1 (ME1)催化为丙酮酸，产生NADPH。另外，胞质中的柠檬酸转化为异柠檬酸，然后通过异柠檬酸脱氢酶(IDH1)转化为α-酮戊二酸，也可以产生NADPH。 另一种用来转移一部分TCA碳免于完全氧化的中间产物是α-酮戊二酸，它可以产生谷氨酸，作为其他几种非必需氨基酸的前体。另外，产生一个分子的脯氨酸还会消耗ATP、NADH和NADPH，进一步抑制线粒体电子负载[7]（图2）。 除了主要的低分子量营养（即葡萄糖和氨基酸），肿瘤细胞还能够利用广泛的替代营养源。一是通过“巨胞饮”（macropinocytosis）作用捕获细胞外蛋白质以恢复氨基酸[8]。二是通过受体介导的内吞作用摄取不溶性营养素，如铁和胆固醇[9]。三是利用死亡、坏死细胞碎片获取营养[10]（图3）。 增殖中的癌细胞对电子受体的再生有着持续的高需求，以产生蛋白质和核酸生物合成的前体。糖酵解和TCA循环都需要NAD 作为电子受体。肿瘤细胞具有独特的Warburg效应[11]，糖酵解活性增强，依赖于乳酸脱氢酶（LDH）从NADH中不断再生NAD 。因此，乳酸分泌是肿瘤细胞的显著特征[12]。胞质电子也能以NADH的形式通过苹果酸-天冬氨酸穿梭和甘油-磷酸穿梭运送到线粒体，以促进ETC中NAD 的再生（图4）。最近，新鉴定出线粒体NAD 转运体MCART1（由SLC25A51编码），也可以在胞质和线粒体间传递NAD [13,14]。 图4：肿瘤对电子受体的高需求
上调的合成代谢加上TME的限制，使肿瘤细胞面临更高水平的氧化应激压力。因此，肿瘤细胞依靠多种抗氧化防御机制，如谷胱甘肽（GSH）系统和硫氧还蛋白（TRX）系统，保护自身免受此类氧化损伤。所以促进这些保护机制的遗传和代谢改变经常在肿瘤中发现。另外，肿瘤细胞也通过改变其代谢来应对氧化应激，以维持活性氧（ROS）清除分子的抗氧化能力。在临床前研究中，干预保护细胞免于铁死亡的代谢机制已成为一种有前景的治疗手段。还原氮可用于大分子合成或废物转化，氮需求的增加与肿瘤增殖有着紧密的联系。癌细胞优先消耗首选生长支持氮供体——如谷氨酰胺，并在耗尽首选氮源后发展出以下适应性的节氮策略。（A）从头谷氨酰胺合成；（B）优先谷氨酸转氨为a-酮戊二酸，作为增殖细胞中非必需氨基酸合成最大化的策略；（C）从头谷氨酸合成；（D）在LKB1缺乏肿瘤中偏好CPS1介导的氨甲酰磷酸产生途径；（E）天冬氨酸用于嘧啶合成增加，与ASS1缺陷肿瘤对精氨酸输入的依赖性增加相协同（图5）。 图5：肿瘤对氮的高需求 肿瘤产生于不同的组织和细胞类型，在代谢方面会有明显的生理差异。当肿瘤细胞离开原组织并定植到其他器官时，它们可能会受到转移器官微环境的潜在限制。因此，肿瘤的代谢多样性是细胞固有的因素和遇到的代谢环境共同决定的。影响肿瘤代谢特征的因素主要有：细胞自身的致癌突变、肿瘤起源组织、定植器官的营养环境以及特定代谢物的驱动信号(图6)。 
肿瘤与微环境中多种辅助或基质细胞，如成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞互相作用。肿瘤细胞可以利用信号和代谢影响周围基质细胞的行为，诱导基质细胞参与组织修复，从而促进癌细胞的存活和发展[15]。例如，许多实体瘤由大量的癌症相关成纤维细胞（CAF）组成，这些成纤维细胞从局部组织中招募并合成ECM。在某些情况下，组织特异性CAF还可以通过合成或释放氨基酸的酮酸为肿瘤提供营养支持（图7）。总之，TME是一个复杂的代谢系统，其中多种活性细胞有助于肿瘤特异性代谢环境的形成，从而调节其细胞行为并促进肿瘤扩展。 越来越多的证据表明，致癌作用受机体代谢调节的影响。比如，与肥胖、糖尿病、衰老等相关的代谢变化在促进肿瘤发生、侵袭方面起着重要作用[16]。在人群水平上，降低细胞外葡萄糖和胰岛素水平的药物，如二甲双胍，已被证明可以降低糖尿病患者的癌症发病率[17]。此外，一些肿瘤表现出影响整个机体代谢状态的能力。肿瘤主导的全身代谢最突出的表现是恶病质[18]。最近发现，肿瘤也可能扰乱肝脏和脂肪组织中代谢基因表达的昼夜节律，影响生物体的代谢状态[19,20] (图8)。 与肿瘤相关的代谢变化不仅维持肿瘤细胞本身的异常增殖，更迫使TME内的基质细胞、甚至整个机体的代谢平衡都发生重塑，共同促进了癌细胞的积聚和扩散，降低了免疫系统抵抗的抵抗能力，并直接升高癌症相关的致死率。通过解析肿瘤所依赖的代谢适应特征，有助于指导发现新的治疗甚至饮食干预方法，可能与现有的治疗措施（如化疗、靶向抑制剂和免疫检查点阻断）协同作用。 引用文献： [1] Thompson, C.B. (2011). Rethinking the regulation of cellular metabolism. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 76, 23–29.[2] Lawrence, M.S., Stojanov, P., Mermel, C.H., Robinson, J.T., Garraway, L.A., Golub, T.R., Meyerson, M., Gabriel, S.B., Lander, E.S., and Getz, G. (2014). 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