人人学懂免疫学：第五十二期

前言

上一期内容我们带领大家认识了发生自身免疫性疾病需要满足MHC遗传倾向性，TCR/BCR机会产生性以及微生物感染触发性，本期内容我们就和大家一起探索为何微生物感染会触发自身免疫性疾病。

图1. 微生物与自身免疫性疾病（来源于：必应）

作者 | 邻家老三

关于微生物感染打破自身耐受，存在一个称为“分子模仿”的假说。该假说认为：淋巴细胞通过BCR/TCR识别抗原，但这种抗原并不具有唯一性。也就是说一个MHC分子可以提呈很多具有相同特征（长度、结合基序）的多肽，一个BCR/TCR可以识别多种不同的抗原（交叉反应）。通常一个BCR/TCR对其中一个或几个结合抗原表现高亲和性，而对其他抗原呈现低亲和性。

微生物感染时，淋巴细胞识别微生物抗原的受体被活化，“分子模仿”假说认为此时这些受体也具备了识别自身抗原的能力，如果它们真的去识别自身抗原，自身免疫反应就形成了。该假说认为在微生物感染发生前，这种潜在的自身反应性淋巴细胞就存在，只是没有被活化，原因可能是该受体与自身抗原亲和性低不足以引起活化，也可能由于初始淋巴细胞受限于管控模式无法接触自身抗原，从而无法实现活化。

图2. 微生物感染

自身反应性B细胞也可以通过体细胞高频突变在“分子模仿”情形下产生。这种情况可能是最初识别病原的B细胞，其受体发生了突变，使之同时具有识别病原和自身抗原的能力。这种情形下，侵入机体的微生物引发了自身反应性淋巴细胞对机体的破坏。在一些曾经感染特定病毒和细菌的自身免疫性疾病患者体内可以找到这种交叉反应性抗体。一般认为风湿性心脏病是链球菌喉部感染的并发症，因为识别链球菌抗原的辅助T细胞，其受体可以与构成心脏二尖瓣的蛋白发生交叉反应，介导炎症反应，给心脏瓣膜造成严重伤害。

引起自身免疫性疾病的TCR可与多种环境抗原产生交叉反应，给环境诱因分析带来困难。因此，尽管病毒或细菌感染可能与自身免疫疾病有关，但却无法断定具体哪种微生物与哪种自身免疫性疾病有关。

图3.B细胞与自身免疫性疾病（来源于：xiantanimmunology）

人类自身免疫性疾病的动物模型对于该过程的理解非常有帮助。通常是培养易于发生自身免疫性疾病的易感模型（天生易感或人工基因改造）。然而，动物模型和人类疾病在某些重要方面存在不同，导致某些在动物模型上起效的治疗措施在人类身上毫无作用。

尽管微生物感染可能会活化那些对自身具有潜在危险的淋巴细胞，这些自身反应性淋巴细胞还需要面对在组织中被再次活化的问题。如果固有免疫系统在组织中展开“战斗”，诸如IFN-γ和TNF等炎性因子会活化组织中的APCs（如巨噬细胞）。此时，这些APCs会表达MHC，为进入组织参加战斗的T细胞提供共刺激分子。这种情况下，淋巴细胞的再次活化不成问题。然而，当情况不是这样，即固有免疫系统没有识别风险并拒绝加入战斗时，组织对于这些淋巴细胞来说并不友好，它们无法在这里接受共刺激维持生存。

也就是说仅仅通过微生物活化自身反应性淋巴细胞是不够的，还需要表达自身抗原的组织中存在炎性环境才能引发自身免疫性疾病。否则自身淋巴细胞可能无法通过血液进入组织或者在组织中存活。这种对炎性环境的需求也解释了为什么链球菌喉部感染其实在很多时候不会导致风湿性心脏病。

图4.人类自身免疫性疾病的动物模型（来源于：邦耀实验室）

下面我们以免疫学家认同的场景结束今天的内容：自身免疫性疾病始发于一个遗传易感的个体，他被微生物感染，同时活化了可以与自身抗原发生交叉反应的T细胞。碰巧，这个存在自身抗原的组织发生了炎症反应，该炎症反应可由此种微生物引起，也可以是不相干的微生物引发。结果，由于炎症反应存在，活化了APCs，它能够再次刺激自身反应性T细胞。而且，炎性反应产生的细胞因子可以使组织中正常细胞MHCI表达上调，这些细胞就这样成为自身反应性CTLs的绝佳靶标。

图5.自身免疫性疾病

下期预告

小伙伴们是不是对今天的内容意犹未尽，不用着急，我们会尽快更新下一期内容，关注我们，不错过每一期精彩。下期内容将为大家介绍常见自身免疫性疾病的发病机制，敬请期待。

编辑人：💧Transparent

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