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HACS   小总结: 该研究发现，改变核糖体解码中心的一个氨基酸可以减少蛋白质合成错误，并提高生物体的耐性和寿命。 此外，一些被批准用于人类的、可以纠正蛋白质错误翻译的药物（雷帕霉素、Torin1 和曲美替尼），也同样具有抗衰老特性。 这是首个在多细胞动物中揭示蛋白质中更少的错误可以延长健康和寿命的研究。如果哺乳动物也有相同的机制，将有利于指导改善老年人健康的治疗方法。   文章标题： Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan 复制英文标题，然后下拉到本文底部发送到后台 【背景】 DNA突变会导致癌症，是衰老的潜在原因之一。然而，人们对蛋白质翻译错误在其中的作用仍知之甚少。事实上，相比于DNA复制的高保真性，新蛋白质合成过程中引入的错误比在DNA复制过程中产生的突变甚至还更频繁。 蛋白翻译保真度由核糖体解码中心决定，在最初的tRNA选择过程中，同源氨酰tRNA诱导小核糖体亚基中的域关闭，从而激活EF-Tu/EF1A以进行GTP水解，随后便将正确的氨酰-tRNA插入到肽基转移酶中心。 在这些步骤中，导致翻译错误的主要因素是tRNA的错酰化和肽基转移到核糖体A位点错配的tRNA上。（Zaher, H.S., and Green, R. (2009). Fidelity at the molecular level: lessons from protein synthesis. Cell 136, 746–762} 截至目前，研究最为充分的抗衰老药物之一，mTOR抑制剂雷帕霉素已在体外哺乳动物细胞中被证实能够减少翻译错误。（Johnson, S.C., Rabinovitch, P.S., and Kaeberlein, M. (2013). mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature 493, 338–345.） 【猜想&提问1】 蛋白质翻译容易出错，雷帕霉素可以减少蛋白质翻译错误，雷帕霉素可以抗衰老，那么提高蛋白翻译保真度是否可以延缓衰老？
考虑到RPS23蛋白对翻译准确性的影响，研究人员用多个数据库的数据对从古生菌到真核生物的RPS23进行无偏系统发育分析。 他们发现RPS23核糖体的赖氨酸残基非常保守，但是在生活于高温和酸性环境等极端条件下的单细胞生物超嗜热古细菌中KQPNSA区域有一个赖氨酸(K)到精氨酸(R)的替换(RPS23 K60R)。
为了研究这种赖氨酸(K)到精氨酸(R)的单点突变与翻译准确性之间的联系，研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑系统在在简单的模型生物，即酵母、蠕虫（秀丽隐杆线虫）和黑腹果蝇中RPS23的KQPNSA区域引入了一个K60R突变(RPS23 K60R)，使它们携带与嗜热古生菌相同的突变（单个氨基酸变化），并复制了其对蛋白质合成的影响。 实验结果显示，与对照相比，与年龄相关的翻译错误明显减少，但并不会影响整体的翻译水平。 本研究通讯作者Ivana Bjedov 博士说：“我们假设，提高蛋白质合成的保真度可能是多细胞生物的抗衰老干预措施。因此，我们研究了直接改变核糖体解码中心的单一进化保守残基的生理后果，并首次在多种模式生物中检测了增加蛋白质合成保真度对衰老的影响。” 【猜想&提问2】 RPS23 K60R存在于生活在极端条件下的超嗜热古细菌中，是否意味着正是这种单个氨基酸突变使这种古生菌具有更强大的热应激耐受性？这种突变对其他生物是否有好的改变？
例如，负趋地性或攀爬试验结果显示K60R改善了果蝇的攀爬能力，携带K60R的线虫和果蝇还表现出更缓慢的生殖能力衰退。 【猜想&提问3】 既然这个突变使这种古生菌具有更强大的热应激耐受性，为何这种突变只存在于古生菌这一种生物，而不是广泛存在于其他物种中呢？
选择压力（Selective pressure），又称为进化压力，指外界施予一个生物进化过程的压力，从而改变该过程的前进方向，所谓达尔文的自然选择，或者物竞天择、适者生存，即是指自然界施予生物体选择压力从而使得适应自然环境者得以存活和繁衍。 这种突变对于物种进化来说可能是不利的，因为生长发育迟缓就意味着该物种的数量比其他物种少。在生物进化早期，所有动物都是低等动物，数量就是优势。但是对于个体来说，提高蛋白质翻译保真度肯定利大于弊。 现实情况是，随着生命进化的程度越高，生育率越低，数量相对的优势就不明显了，至少现在看来是这样！除非有一天所有的细菌都产生了耐药性，所有的病毒都可以快速根据疫苗的开发而进化，最终人类被低等生物灭绝 【猜想&提问4】 那么其他抗衰药物是否也通过类似途径来发挥作用？ 抗衰老药物：包括雷帕霉素、曲美替尼、Torin1、NMN、二甲双胍、NAD、NR、阿卡波糖、苯丁酸、槲皮素、达沙替尼等等，大家有兴趣可以细查了解一下。
这些药物少量使用时，可以产生与热量限制相似的效果。 热量限制（Caloric restriction，CR）指在提供生物体充分的营养成分如必需氨基酸、维生素等，保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量，又称为饮食限制（Dietary restriction，DR）。McCay等于1935年首次报道CR延长大鼠寿限，迄今70余年来，大量实验已表明CR是除遗传操作以外最强有力的延缓衰老方法，被称为衰老研究领域最重大的发现。同时CR还推迟和降低多种老龄相关疾病如肿瘤、心血管疾病、2型糖尿病等发病。CR已经成为衰老机制及干预措施研究的一个重要模型，并且已有不少研究探索如何在人类实行CR。 在活体实验中，雷帕霉素可以延长野生型酵母和果蝇的寿命，而轻微延长携带RPS23 K60R突变体的寿命，导致最终野生型和突变型寿命相似。而在线虫中，仅延长野生型寿命，并未进一步延长突变型寿命。这些结果提示这三种生物体寿命对于蛋白翻译保真度的依赖性。总而言之，这项研究发现，减少蛋白质翻译错误可以改善多种模式动物的健康和寿命。因此，我们可以通过开发更安全有效的药物实现更高的翻译精度，以此治疗衰老和年龄相关疾病。
参考文献： https://www./science/article/pii/S1550413121004174?via%3Dihub
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该研究中，研究人员
