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真实世界临床研究，队列研究是最常见的设计方法，病例对照研究由于其一定的缺陷并不多见，但是两者的结合--巢式病例对照研究也较为常见。 本篇引用JAMA发表的一篇论文，来展示下巢式病例对照研究的方法学体系。 巢式病例对照研究的介绍 学过流行病学的朋友都知道四大传统的流行病学研究方法：横断面研究、随机对照试验、病例对照研究以及队列研究。但是近年来，随着流行病学的不断发展，不断衍生出许多基于传统流行病学方法新的研究设计类型，它们避免了经典研究方法中的一些不足，在实际的学习工作应用越来越广泛。 巢式病例对照研究（Nested Case-Control study，NCC），又称队列内病例对照研究（case-control study nested in a cohort）：是一种将病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种新的研究方法，即在一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计进行研究分析的一种设计思路。 研究类型： 按照队列确定的时间分类分为 1. 前瞻性巢式病例对照研究（研究开始时未出现结局事件）， 2. 回顾性巢式病例对照研究（研究开始时已经发生了结局事件，时间顺序是由过去到现在）。 按对照的匹配方法分类分为 1.匹配巢式病例对照研究（采用匹配的方法选择对照）， 2.非匹配巢式病例对照研究（对照只要求为未出现研究结局事件） 设计思路：主要包括以下3个部分： 1. 建立前瞻性队列，进行随访 2. 确定病例和对照（随访一段时间后将新发的病例全部挑选出来，作为病例组。按照一定的比例和条件选择队列中未发生阳性事件者进行匹配作为对照组） 3. 提取信息进行分析（按照病例对照研究的分析方法进行统计分析）。 巢式病例从队列随访过程中找到病例，匹配对照，开展病例对照研究。 巢式病例对照研究的优点 相较于传统的病例对照研究，巢式病例对照研究中的病例和对照组对象都是从同一个队列中选取出来的，具有可比性，可以较好的控制选择偏倚。并且巢式病例对照研究中时间顺序是由过去到现在，因果推断的时间顺序明确，可以更好的控制回忆偏倚。 巢式病例对照研究更能代表人群研究的源人群，而普通的病例对照研究则不能。 相较于传统的队列研究，巢式病例对照研究无需对队列内所有成员进行生物标本的检测，因此比队列研究更省时省力并且还可以用于罕见病的研究。 JAMA: 痛风发作与全心血管疾病发生风险之间的关系 仅2019年全球有1900万人因心血管疾病死亡，心血管疾病是目前造成人类死亡的主要原因。令人值得注意的是，除传统的心血管风险因素外，炎症也是心血管疾病的重要风险因素之一。而痛风作为一种最常见的炎症性疾病，其主要特征为急性炎症性关节炎的反复发作（老年人是易感人群）。痛风患者患心血管疾病的风险较高，这一风险与传统的心血管风险因素无关。痛风的特点是轻度炎症，促炎细胞因子和活性氧浓度升高，形成中性粒细胞细胞外陷阱，内皮功能障碍和血小板过度活动，可能导致动脉粥样硬化血栓形成。痛风发作过程中，NALP3炎症小体被激活并且炎症水平升高，在一项随机临床试验中显示阻断NALP3炎症小体可以预防心血管事件的复发。 目前已有研究证明免疫介导的全身性炎症状态以及特定类型的感染可能会促进动脉粥样硬化以及心血管事件的发生，但是目前为止尚无充足研究证据证明炎症性疾病的一过性急性发作与血管事件的发生存在相应的时间关系。
为了进一步探讨痛风发作是否与心血管事件（急性心肌梗死、卒中）发生率的短暂增加相关，来自英国诺丁汉大学风湿病系Edoardo Cipolletta博士等人利用英国临床实践研究数据链（CPRD）的数据，采用巢式病例对照研究进行数据分析。该论文在2022年8月2日《JAMA》上重磅发表，此项大型人群研究的分析结果证实痛风发作与后续短期内心血管事件的发生风险显著更高有关。
一、基本情况 该论文使用英国临床实践研究数据链的电子健康记录进行研究，纳入1997年1月1日至2020年12月31日年龄≥18岁被诊断为痛风并向数据库提供“研究质量数据”的患者。 研究期间共有96153例新诊断为痛风的患者符合纳入标准。其中，10475例患者在603923人-年的随访期间至少发生一次心血管事件（急性心肌梗死有5324例（49.2%）；卒中有5151例（50.8%）），心血管事件的发生率为17.34/1000人-年。研究最终共纳入62574例痛风成人患者进行多变量巢式病例对照分析，病例组包含上述10475例痛风后发生至少一次心血管事件的患者，匹配对照组包含52099例诊断痛风后未发生心血管事件的患者。 研究设计：巢式病例对照研究 研究对象：按照规定的纳入排除匹配标准，CPRD中的62574名新诊断痛风的成人患者被纳入研究进行多变量巢式病例对照分析，最终获得心血管病患者10475例，对照组52099例，两者按照1：5匹配。 暴露因素：痛风发作。 结局指标：主要终点是心血管事件的发生，定义为急性心肌梗死或卒中。
二、研究结果 1.研究参与者的基线特征 巢式病例对照研究共纳入62 574 例痛风患者，其中平均年龄为76.5岁，男性占69.3%。与未发生心血管事件的患者相比，发生心血管事件的患者当前吸烟比例、心血管疾病发生风险比例、既往心血管疾病史比例以及Charlson并发症指数均更高（分别为12.6% vs 8.9%、98.5%vs 66.9%、52.0% vs 20.7%、3.23 vs 2.52，P值均＜0.001）。
2.痛风发作与全心血管疾病发生风险之间的关联 发生心血管事件的患者相较于与未发生心血管事件的患者，在前0至60天内（204/104075（2.0%）vs743/52 099 （1.4%）；aOR=1.93；95%CI:1.57-2.38）以及61至120天内（170/10 4075 （1.6%）vs628/52 099（1.2%）；aOR=1.57；95%CI:1.26-1.96）痛风发作的可能性更高。而在121至180天内，痛风发作的几率两组没有统计学差异。
基于本次研究的分析结果，还提示了医生在未来治疗痛风患者的过程中，还需关注患者在生活方式上的优化以及采取风险因素控制的相关措施，如调整饮食、使用他汀类药物和抗炎药物（如阿司匹林、秋水仙碱）、戒烟、控制糖尿病和高血压等。 它是如何进行数据分析的？ 1.首先是样本量的计算。
2.其次是缺失数据的处理：采用链式方程（Stata命令mi输入链）进行数据填补。
4.最后进行敏感性分析，即重复分析不同的结果。
最后：P值＜0.05（双侧）被认为差异有统计学意义。由于多重比较可能导致I类错误，次要结果视为为探索性分析。均采用STATA软件进行数据分析。
闲来郑语 如果你有现有随访数据库，不同设计方法、不同统计学方法，文章多多。从这篇JAMA的文章来看，巢式病例对照研究也是相当不错的方法。它的好处是，可以避免全队列研究存在结局大量缺失、或者患者随访时间不准确的情况，对于有些需要花成本检测的生物标记物研究，样本量不需要很大。结果也可信。 |
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