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脱发易，长发难；长发易，守发难。如何使头发生长始终是毛发疾病的一大难题。
近日，由中南大学湘雅医院的李吉教授、加州大学的Maksim V. Plikus 教授团队，在Cell子刊Developmental Cell 上发表了重要研究成果[1]。
他们通过单细胞测序，发现了突变的成纤维细胞可上调与毛发形态发生和生长相关的信号因子SCUBE3，微量注射SCUBE3可以诱导新的毛发生长。该研究为雄激素脱发的治疗提供了新的思路。
论文首页截图
雄激素性秃发（简称雄秃），是一种发生于青春期和青春期后的非瘢痕性脱发，表现为进行性脱发或头发稀疏，也是脱发的主要原因之一[2]。最新流行病学调查显示，在我国，男性雄秃的患病率为21.3%，女性患病率为6.0%[3]。
《中国雄激素性秃发诊疗指南》指出，雄秃的治疗方法主要包括内服药物、外用药物及毛发移植[2]。虽然雄秃的发病机制复杂，但所有毛发疾病的发生，都起源于毛囊正常结构和生长周期的破坏。
毛囊主要由表皮和真皮间质构成，其中央的毛乳头在毛发生长中具有至关重要的作用。皮肤含有的真皮乳头（DP）和真皮鞘（DS）成纤维细胞，是构成毛乳头的主要成分，而活化的DP成纤维细胞可诱导毛囊分化和毛发重建，DP信号输出的变化也预示着毛发生长周期的开始。
既往研究显示，激活毛囊中的Hedgehog信号通路可以加速小鼠的毛发生长、诱导毛囊增殖。所以这一次，研究人员也打算从Hedgehog信号通路入手，希望可以找出能激活DP成纤维细胞的因子。
当然，要研究毛发，一个可靠的基因工具至关重要。研究通过对小鼠毛囊细胞进行单细胞测序，找到了具有毛发周期非依赖性表达模式的DP标记基因Lepr，构建了LeprB-Cre转基因小鼠模型，确定了其靶向DP成纤维细胞的有效性。接下来的实验都是在LeprB-Cre转基因小鼠模型的基础上进行的。
研究确定了LeprB-Cre可有效靶向DP
鉴于Hedgehog信号通路关系着胚胎毛发的发育和毛发生长的激活，研究人员构建了基于LeprB-Cre转基因小鼠模型的SmoM2+/-突变小鼠（LeprB-Cre；SmoM2+/-，以下简称突变小鼠），结果发现，突变小鼠可以诱导Hedgehog信号通路的活化，进而刺激其毛发再生。
当研究人员通过定期剪发和摄影来捕捉毛发生长过程时发现，突变小鼠直到第二个毛发生长末期才显示出明显的毛发生长差异，也就是说在突变小鼠中，DP成纤维细胞激活相对较晚。此外，与正常毛发生长的对照组小鼠相比，突变小鼠的毛发生长更快但也更为稀疏，且这种新生的毛囊通常以异常的角度生长，不遵循先前存在的正常毛囊头尾方向。
尽管看起来，突变小鼠丧失了正常毛发生长的协调性，但不可否认的是，Hedgehog信号通路的活化确实会让突变小鼠毛发再生。
两组小鼠毛发生长情况
为了观察Hedgehog信号通路活化是如何让毛发生长加快的，研究人员选取处于生长前期（P46）的突变小鼠背部皮肤，进行了进一步的单细胞RNA测序。结果发现，Hedgehog信号的异位激活可以驱动DP细胞逐渐向DP样（DPL）成纤维细胞状态转变，突变小鼠的毛发表型可能是由新形成的Hedgehog活性DP样成纤维细胞驱动的。
随后，研究人员还观察了休止期毛囊的信号变化。结果发现，与休止期毛囊相比，生长期毛囊中的DP样成纤维细胞分泌了多种与毛发生长有关的信号因子，其中SCUBE3的表达程度最高。
既往的研究表明，SCUBE3是一种多功能蛋白，以其蛋白水解分泌形式增强细胞上的转化生长因子-β（TGF-β）信号[4]。在正常小鼠皮肤中，SCUBE3优先在发育正常的毛乳头中表达。
由于SCUBE3可以增强细胞TGF-β 信号传导，研究人员认为，SCUBE3可能通过这一途径促进毛发生长。于是研究人员给小鼠分别注射了微量重组SCUBE3及牛血清白蛋白(BSA)，结果发现，不论是年轻小鼠还是衰老小鼠，与牛血清白蛋白(BSA)相比，在第14天时，SCUBE3均显著诱导了小鼠背部皮肤的毛发生长。
SCUBE3 mRNA (红色)在正常小鼠皮肤中的表达；显微注射SCUBE3后显著诱导了小鼠背部皮肤的毛发生长
此外，当研究人员给注射了SCUBE3的小鼠注射了TGF-β 抑制剂后，小鼠毛囊的激活被显著抑制了，这也说明，药物性抑制TGF-β后，可以反过来改善毛发过度激活表型。
这么看，SCUBE3也太牛了吧！不过小鼠与人类毛囊还是存在很大的区别，SCUBE3是否对人类毛发生长也有奇效呢？
研究人员决定将人枕部头皮毛囊异种移植到小鼠上，然后再微量注射SCUBE3，以此观察是否有新的毛发再生。结果发现，注射点位上未见毛发生长，反而是注射点位周围的小鼠毛囊和人类毛囊进入了生长期，并实现了毛发再生。
这个现象也让研究人员意识到，SCUBE3激活毛发生长的方式可能是通过“催促”邻近毛囊干细胞快点分裂，赶紧干活来实现的。
SCUBE3工作示意图
总之，研究确认了Hedgehog通路活化会增加DP成纤维细胞的异质性，并刺激其产生SCUBE3信号分子，最终调节邻近毛囊生长。未来，SCUBE3或许可以成为治疗雄激素脱发的关键。
据悉，该研究团队已经申请了关于SCUBE3刺激毛发生长的相关专利。虽然距离完成完整临床试验还有很长的路要走，但若是能开发出来相关制剂，奇点糕一定要第一时间拿它来拯救自己日益靠后的发际线。
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参考文献：
[1] Liu Y, Guerrero-Juarez C F, Xiao F, et al. Hedgehog signaling reprograms hair follicle niche fibroblasts to a hyper-activated state[J]. Dev Cell, 2022.DOI:10.1016/j.devcel.2022.06.005.
[2] 张建中. 中国雄激素性秃发诊疗指南[J]. 临床皮肤科杂志, 2014,43(03):182-186.
[3] Wang T L, Zhou C, Shen Y W, et al. Prevalence of androgenetic alopecia in China: a community-based study in six cities[J]. Br J Dermatol, 2010,162(4):843-847.DOI:10.1111/j.1365-2133.2010.09640.x.
[4] Yang X, Hu J, Shi C, et al. Activation of TGF-beta1 Pathway by SCUBE3 Regulates TWIST1 Expression and Promotes Breast Cancer Progression[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2020,35(2):120-128.DOI:10.1089/cbr.2019.2990.
责任编辑 | 张金旭
