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孤独症（又称自闭症）是医学界的著名难题之一，不仅尚未明确发病原因、机制，也缺乏对应的药物和治疗方案。 国内外均有研究证实，孤独症患者的肠道菌群与健康人群存在显著差异。近年来对肠脑轴的深入研究发现，肠道微生物可以通过改变肠道与大脑信号沟通的神经递质水平，从而影响大脑的功能。 肠道菌群移植（FMT），是提取健康人粪便中的功能菌群，移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，从而实现肠道及肠道外疾病的治疗。 最初这项技术仅适用于消化系统疾病，随着研究的深入，发现肠道菌群及其代谢产物可以影响大脑功能。由此，临床将该技术扩展到自闭症、情绪障碍、注意缺陷多动障碍、抽动症等神经领域疾病的研究。 01 FMT可以改善孤独症及伴随症状
2017年， 亚利桑那大学研究人员在《Microbiome》发表一项研究表明，肠道菌群移植可以改善孤独症及伴随症状。 研究纳入18名伴随肠道症状的孤独症儿童，接受了肠道菌群移植治疗后18周，观察到患者便秘、腹泻、胃肠道症状减少了80%，孤独症症状和肠道菌群也显著改善。 肠道菌群移植后的两年内，大多数患者胃肠道症状维持改善，孤独症症状也在持续、稳定地改善。 02 FMT有助增加有益菌种和肠道菌群多样性
2019年，Dae-Wook Kang等人在《Science Reports》发表一项研究，重点评估了孤独症患者接受肠道菌群移植（FMT）后孤独症症状及肠道菌群的变化。 研究结果显示：FMT两年后，患者胃肠道症状（GI）和孤独症症状均有显著改善。 肠道菌群检测表明：FMT后肠道菌群多样性增加，双歧杆菌、普氏菌和脱硫弧菌等特定菌群丰度增加，并且这些变化在治疗停止后持续2年之久。
图1：双歧杆菌、普氏杆菌和脱硫弧菌相对丰度的变化，相对丰度在移植后仍然偏高。 03 FMT有助孤独症患者代谢向健康人群转变
2020年，Fatir Qureshi等人在《Journal of Personalized Medicine》上发表了一项研究，评估了肠道菌群移植（FMT）后，孤独症患者的粪便代谢物的变化。 研究比较了孤独症患者治疗前后669种粪便代谢物的差别，发现FMT治疗后，10.9%的代谢物发生显著变化，并且FMT治疗有助孤独症组的代谢曲线向健康人群转变。 多元统计分析得出五种代谢物模型，即使在交叉验证后也具有较高的准确性。两种代谢物组模型均能达到95%的特异性和94%的敏感性。 这一研究表明，FMT可以改变孤独症患者的粪便代谢产物特征，进而有望改善孤独症。
图1：(a) OFM-I和（b） OFM-A模型在研究过程中评估ASD队列时的代谢曲线。 TD组和ASD组的重叠在第10周和第18周增加，表明肠道菌群移植治疗后ASD组的代谢谱与TD组更加相似。 04 FMT影响孤独症患者血浆代谢物发生改变
2020年，Dae-Wook Kang等人在《mSphere》发表研究，评估了肠道菌群移植后，孤独症患者的血浆代谢产物的变化。 研究分析了孤独症患者肠道菌群移植前后，619种血浆代谢物水平差异，发现孤独症患者具有独特的代谢特征。 具体特征如下： 1．孤独症患者的肠道菌群代谢产物——辛酸和庚酸显著升高； 2．其他八种代谢产物（烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酰甘氨酸、肌氨酸和亮氨酰甘氨酸）显著降低。 此外，特定菌群——脱硫弧菌产生的两种代谢物（脂多糖和硫化氢）可能损害孤独症患者的肠道上皮细胞的完整性。
(a) ：实验流程： 时间表包括10周的微生物群转移治疗（MTT）和8周的随访观察期。 (b): 在PCA和热图中包括73种血浆代谢物，它们在基线检查时的水平在两组之间的差异。 (c)：用配对PERMANOVA测量ASD组和TD组之间的距离。 05 调节肠道菌群或成为治疗新思路 目前调节肠道菌群的方法主要有3种，包括益生元、益生菌、肠道菌群移植。 益生元 益生元被定义为一种选择性发酵成分，可导致肠道菌群的组成和/或活性发生特定变化，从而对人体健康产生有利影响。现有数据表明，益生元治疗可影响孤独症患者的肠道菌群成分改变，从而改善孤独症症状。 益生菌 益生菌为有活性的微生物，通过刺激免疫力、加强肠道屏障、增加黏液的表达、减少病原体的过度生长以及产生维生素和抗氧化剂来促进人体健康。研究发现，益生菌可以改变孤独症儿童体内的肠道菌群构成。 肠道菌群移植 肠道菌群移植（FMT）是将健康人群的肠道菌群移植到患者体内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。 与益生元、益生菌不同，肠道菌群移植可将更加多样性的活性菌群移植到患者体内并发挥最大疗效。目前肠道菌群移植技术已应用于临床，并且取得了一定的疗效。 小样本临床研究结果表明，肠道菌群与中枢神经系统之间存在着直接或间接的联系，这意味着调节肠道菌群或可有助孤独症、注意缺陷多动障碍、帕金森症、阿尔兹海默症等更多神经系统疾病的改善。 参考文献： 1. [1] Kang D W, Adams J B, Gregory A C,et al.Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study[J]. Microbiome, 2017, 5(1):10. 2. Kang DW, Adams JB, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J, McDonough-Means S,Caporaso JG, Krajmalnik-Brown R. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019 Apr 9;9(1):5821. 元奥生物技术有限公司依托基因组学、微生物组学、生物信息学及各类疾病的临床研究，为专业医疗机构及特定个人提供肠道菌群检测、研究、制备、存储、配型、移植及定植的微生态完整解决方案。 |
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