【原】粪菌移植（FMT）改善抑郁症症状

抑郁症致残率高，自杀风险大，是当代社会聚焦的健康问题。

深入了解抑郁症的发病机制对治疗、控制抑郁症有重要意义。其诱因复杂且涉及多器官、多组织联合作用，因此需要进行大量科学实验去研究其机制。

抑郁症等精神类疾病的临床研究受制于技术的瓶颈和医学伦理的制约，不能在人体进行研究。为了克服这个问题，科研工作者建立了各种动物模型来研究抑郁症，同时动物实验研究技术成熟、操作便捷，优势也相对突出。

抑郁症动物模型主流造模方法多以慢性应激作为基础手段，其造模过程与人类心理疾病发生过程相似，以大鼠、小鼠为载体所构筑的实验模型占主导地位。

以下四篇文献，利用抑郁症小鼠模型，研究肠道菌群在抑郁症发病过程中的作用。证明了肠道菌群紊乱能诱发抑郁症发生；并且在接受健康者肠道菌群移植（FMT）后，抑郁症动物出现症状缓解的现象。

01

肠道菌群移植（FMT）改善抑郁症症状

2021年，Jingjing Rao等人在《Journal of Psychiatric Research》杂志发表了一项研究。该研究利用慢性不可预测且轻度刺激（CUMS）诱导大鼠出现抑郁样行为，并对其进行为期14天的肠道菌群移植（FMT）治疗，之后评估行为和神经炎症的改变。得出以下结论：

• 5-羟色胺（5-HT）是中枢神经系统水平调节情绪的关键神经递质和信号分子。CUMS组5-HT表达显著降低，FMT组5-HT表达显著上调。表明5-HT的降低是抑郁症的高危因素，而FMT可以恢复5-HT水平，缓解抑郁症。

• 促炎细胞因子参与抑郁症的病理生理的改变。与正常对照组相比，CUMS应激小鼠的TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高；FMT治疗抑制了CUMS诱导的炎症细胞因子（IL-1β和TNF-α）的分泌。抑郁症患者炎症水平高于常人，而FMT后能有效降低炎症，减轻抑郁症状。

• NLRP3炎性小体能明显加重抑郁症状，而FMT治疗可以抑制NLRP3炎性小体激活，表明FMT可能是通过抑制NLRP3炎性小体激活改善抑郁症症状。

根据以上结果，可以得出结论：FMT通过抑制NLRP3炎性小体的活化，抑制促炎细胞因子释放，从而抑制炎症发生，最终表现为神经递质分泌升高，改善抑郁症症状。

02

接受抑郁症小鼠肠道菌群移植的小鼠，发生何种改变？

2019年，Nannan Li等人在《The International Journal on the Biology of Stress》杂志发表了一项研究。该研究利用轻度刺激（CUMS）构建抑郁小鼠模型，并将抑郁小鼠的肠道菌群移植入健康小鼠肠道内。观察接受肠道菌群移植的小鼠的改变。主要得出以下结果：

• 与对照组小鼠相比，CUMS小鼠的变形菌和疣状菌数量更多，而有益细菌如双歧杆菌科和乳酸杆菌科的数量显著减少。

• 接受CUMS小鼠肠道菌群移植的受体小鼠，活动欲望下降，体重减轻，表明抑郁小鼠的肠道菌群能诱导其他小鼠其出现抑郁症状。

• CUMS小鼠和FMT受体小鼠中乳酸杆菌的相对丰度降低，而阿克曼氏菌的相对丰度增加，乳酸杆菌抑制细胞因子IFN的表达，阿克曼菌促进IFN的表达，两者比例失调导致海马体出现炎症，影响正常功能，最终诱发抑郁症。

通过以上结果可以得出如下结论：抑郁症的发生是由于肠道菌群紊乱引起的；接受抑郁症小鼠的肠道菌群移植的小鼠同样产生抑郁症状。阿克曼菌和乳酸菌比例升高是抑郁症患者肠道菌群紊乱的首要标志。

03

肠道菌群移植（FMT）通过“微生物-肠-脑”轴缓解抑郁症状

2021年，Jingjing Rao等人在《Eur J Neurosci》杂志发表了一项研究。这项研究利用CUMS法诱导抑郁样小鼠，接着用正常小鼠的肠道菌群移植入CUMS小鼠中，观察变化。得出如下结论：

• 蔗糖偏好实验是评估小鼠是否有抑郁症的一种方法。CUMS小鼠蔗糖偏好性降低，而经过FMT后，小鼠恢复蔗糖偏好性。说明FMT能有效缓解小鼠抑郁症状。

• 肠道粘膜损伤会破坏肠道屏障，使毒素进入机体循环，引发炎症，导致抑郁症发生。CUMS小鼠肠道上皮下间隙增宽，部分上皮细胞死亡，大量炎症细胞浸润，发生粘膜损伤；经FMT后肠道损伤缓解。

• FMT可以抑制促炎细胞因子如IL-1β 、TNF-α的表达，降低海马体炎症，恢复海马体功能，缓解抑郁症状。

本篇文章详细分析了在抑郁症患者中，肠道菌群紊乱破坏肠道粘膜完整性，导致海马体发生炎症，影响个体大脑正常功能，造成情绪障碍，引发抑郁发生。FMT能通过调节“微生物-肠-脑”轴改善抑郁症状。

04

抑郁症患者的肠道菌群移植诱发受体小鼠抑郁的机制

2020年，Shuhan Liu等人在《Neuropsychiatric Disease and Treatment》发表了一项研究。该研究将抑郁症患者和健康个体肠道菌群移植到无菌大鼠体内, 接下来评估移植后的大鼠的情感和行为。得出以下结论：

• HPA轴过度活跃是抑郁症的重要原因。与接受健康菌群移植组相比，抑郁患者的肠道菌群移植给小鼠后，该组小鼠的HPA轴相关激素（促肾上腺皮质激素、皮质醇和促肾上腺皮质激素）水平显著升高，表明抑郁患者的肠道菌群能导致HPA轴发生过度活化，增加抑郁症发病风险。

• 与对照组相比，抑郁患者的肠道菌群移植给小鼠后，该组小鼠海马神经递质（5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素）水平减低，说明抑郁患者肠道菌群损害海马体功能，从而诱发抑郁症发生。

• 炎症的持续存在能诱导抑郁症发生。与健康者FMT小鼠比较，抑郁患者FMT小鼠TNF-α、IL-6、IL-1水平显著升高，提示抑郁患者的肠道菌群能诱发机体发生炎症，促进抑郁发生。

本篇文章在炎症、大脑功能和HPA轴三个方面，探讨了肠道菌群诱发抑郁症发生的机制，表明了肠道菌群的紊乱在抑郁症发生中的关键作用。

小结：

从上面四篇文献可以看出，抑郁症动物模型都达到有效性标准，它们模拟临床抑郁症的症状，并诱导类似于人类的神经生物学变化，为研究抑郁症提供了有效的手段。以上文献利用抑郁症动物模型，深入研究肠道菌群在抑郁症发病中的作用，是利用动物模型解决临床问题的范例。

近年来，利用各种动物模型研究肠道菌群的作用成为回答肠道菌群作用的重要手段，并且我们可以通过动物模型去寻找肠道菌群对其他疾病的影响。

参考文献：

1.Rao J, Qiao Y, Xie R, Lin L, Jiang J, Wang C, Li G. Fecal microbiota transplantation ameliorates stress-induced depression-like behaviors associated with the inhibition of glial and NLRP3 inflammasome in rat brain. J Psychiatr Res. 2021 May;137:147-157.

2.Li N, Wang Q, Wang Y, Sun A, Lin Y, Jin Y, Li X. Fecal microbiota transplantation from chronic unpredictable mild stress mice donors affects anxiety-like and depression-like behavior in recipient mice via the gut microbiota-inflammation-brain axis. Stress. 2019 Sep;22(5):592-602.

3:Rao J, Xie R, Lin L, Jiang J, Du L, Zeng X, Li G, Wang C, Qiao Y. Fecal microbiota transplantation ameliorates gut microbiota imbalance and intestinal barrier damage in rats with stress-induced depressive-like behavior. Eur J Neurosci. 2021 Jun;53(11):3598-3611.

4.Liu S, Guo R, Liu F, Yuan Q, Yu Y, Ren F. Gut Microbiota Regulates Depression-Like Behavior in Rats Through the Neuroendocrine-Immune-Mitochondrial Pathway. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020 Mar 31;16:859-869.

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