|
Pathogenesis of Stones: Summary of Current ConceptsCite this chapter Rodgers, A. (2010). Pathogenesis of Stones: Summary of Current Concepts. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. https:///10.1007/978-1-84800-362-0_11 涉及指导肾结石发病机制的传统因素——高钙尿症、原发性甲状旁腺功能亢进症、高草酸尿症、低柠檬酸尿症——的研究在过去几年中进展缓慢，但尚未公布任何新的引人注目的发现。然而，至少在其他三个领域——草酸盐降解细菌、兰德尔斑块和遗传决定因素——的复杂科学研究已经产生了有意义的结果。本综述总结了两组致病因素——传统的和其他的。 肾结石的发病机制多年来一直是研究人员讨论的话题。已发表大量一般性评论。1 - 6由于该主题的广泛性和导致结石形成的个体病理状况的复杂性，文献还涉及更深奥的类型评论，这些评论侧重于个体状况而不是引起不同疾病的整个疾病谱石头的种类。这些评论由备受尊敬的科学家和临床医生编写，他们每个人都是各自领域的专家。整个工作包括对结石发病机制不断发展的知识基础的精湛而深入的描述。浏览已发表文章的标题，可以发现具有共同主题的短语重复出现——“新见解”（1997、2000、2004、2008）、“更新”（1997）、“近期进展”（2007） . 对这些文章的仔细研究表明，多年来我们对结石病发病机制的基本理解略有增加，而不是我们的理解正在加速。事实上，上述许多文章并没有真正描述戏剧性的突破。通常，他们重复了广为人知的内容，但仍然描述了一个小的增量前进，就像一个不断发展的领域的本质一样。这不是作者的批评，而是个人的观察。相反，本文作者仍然对有关该主题的评论作者所展示的知识深度感到敬畏，并认为没有必要以重新包装的格式重新整理已经知道并已被上述作者。更好的方法，总结当前与主要致病性结石因素相关的概念，并强调那些在过去 5-10 年中确实开辟了新见解的概念。 许多研究证实的主要致病因素是高钙尿症、原发性甲状旁腺功能亢进症、高草酸尿症、低柠檬酸尿症和高尿酸尿症。这些都得到了非常好的描述和表征。将总结这些条件，以便为提供本章主要关注点的“新”概念提供背景。 无论上述病症的个别致病病因如何，它们最终都会在尿液中形成有利于尿盐结晶和结石形成的化学环境。这产生了一系列物理化学情景，这些情景之前也被归类在“发病机制”的总标题下。其中包括过饱和和抑制剂-促进剂理论。这些也将在本章中描述。那么，在本文作者看来，在过去 5 到 10 年中，哪些致病因素引起了人们的广泛关注，并为石材研究界提供了真正的“新见解”？它们是（1）草酸盐降解细菌，（2）斑块，和（3）遗传因素。2特发性高钙尿症 这种致病因素已在几篇优秀的综合评论中得到充分描述，最近一篇专门针对这种情况的文章进行了描述。特发性高钙尿症是钙质尿石症患者最常见的代谢异常。8它被称为“不明原因的高钙尿症综合征”。1尽管已经发表了大量关于这种情况的工作，但人们注意到“特发性高钙尿症”这一术语通常适用于一组异质性疾病，并且更以病理生理学为导向的分类区分了以下方面的缺陷。一个或三个器官的组合：肾脏（肾漏）、骨骼（吸收性）和肠道（吸收性）。5具有某些重叠发病机制的全身性酸中毒和蛋白质负荷被认为是高钙尿症的两个非常重要的原因。5这两种机制中的后者的作用更为复杂，关于蛋白质中除酸以外的导致高钙尿症的成分以及对肠道吸收的影响（如果有的话）的问题仍然存在。Worcester 和 Coe 8表明，特发性高钙尿症不是一种疾病，而是各种生理钙排泄率较高的表现。3 甲状旁腺功能亢进 约 5% 的结石患者患有此病。2它与特发性高钙尿症的区别在于在这种情况下出现的高血钙水平，而在特发性高钙尿症中出现正常水平。甲状旁腺激素增加骨化醇的合成，从而增加肠道对钙的吸收，最终导致钙尿增加。因此甲状旁腺功能亢进会导致高钙血症和高钙尿症。一些评论专门描述了这种疾病。 与特发性高钙尿症一样，这一致病因素已在与之前列出的特发性高钙尿症相同的综述中进行了一些详细的讨论。Coe、Evan 和 Worcester 4区分饮食、肠道和原发性高草酸尿症。其中第一个与低钙或高蛋白或高草酸盐饮食有关，而第二个出现在患有小肠疾病、反应或旁路的患者中。最终的病理来自一种罕见的遗传疾病。Holmes 和 Assimos 10不相信增加肠道吸收是低钙饮食的结果，声称这很难证明。他们认为一部分结石形成者可能过度吸收草酸盐，但这仍有待确定。5低柠檬酸尿 大量研究表明，草酸钙尿石症患者普遍存在低柠檬酸尿症，从而提供了令人信服的证据来支持它是该疾病的关键致病危险因素。体外草酸钙沉淀实验为这一观点提供了经验支持，这些实验有力地证明了柠檬酸盐是三种主要结晶机制的有效抑制剂，即成核、13生长、14和聚集。15据估计，20-60% 的结石形成者存在低柠檬酸尿症。尽管有这些令人信服的临床和科学证据表明低柠檬酸尿在结石形成中的作用，但其发病机制似乎并未被彻底探索，但可能是由于肾小管重吸收增加而不是过滤负荷减少所致。2 Holmes 和 Assimos 7指出，虽然饮食因素（例如过量摄入钠和动物蛋白）会影响柠檬酸盐的排泄，但其确切作用尚未完全确定。这些作者推测遗传因素可能发挥了重要作用，但该领域的研究有限。6高尿酸尿 一项试验提供了支持高尿酸尿有助于草酸钙结石形成这一观点的早期证据，该试验证明与安慰剂相比，别嘌醇可减少结石形成。17从那时起，似乎普遍接受了疾病与疾病之间的致病联系，但这种关系的性质尚未得到解决，尽管已经提出了几种机制，包括异质成核和盐析。尽管将高尿酸尿症视为尿酸结石的危险因素可能很诱人，但只有一小部分发生这种结石的患者患有这种泌尿系统疾病。其他风险因素，如低尿量和持续低尿 pH 值更为重要。最终，要使石头发育，至少必须发生以下两个结晶过程：成核、生长和聚集。这些过程本身受物理化学定律的支配，其中包括溶解度、饱和度、平衡、热力学和动力学等因素。任何系统的精细稳态被扰乱的情况都可能对上述结晶机制产生可怕的后果。像尿液这样的复杂化学溶液的物理化学是微妙而复杂的。关于促成结石形成的物理化学因素的详细描述可以在几篇开创性论文中找到。19 – 22在过去的 35 年中，许多研究人员在结石形成中成功地引用了这些作者和其他作者充分描述的原理。有趣的是，一篇相对较新的文章提出了一种激进的新方法，其中对尿过饱和是结石形成原因的概念提出了挑战。23这引发了反驳，其中的论点被明确驳斥。Robertson 及其同事25开发的经典物理化学风险因素模型最近得到了改进。26它将高钙尿、高草酸尿、低柠檬酸尿、低镁尿、低尿酸尿、低容量和 pH 值变化列为与结石形成相关的关键泌尿疾病。重要的是要认识到这些本身不是致病因素，而是由固有病理学引起的致病条件。虽然可以使用纠正这些成岩条件的干预策略，但需要注意的是潜在的病理学。 在与控制和规范化学环境的晶体形成潜力有关的化学因素中，有一组天然存在的试剂，它们具有抑制（或调节）结晶过程或促进它们的能力。这里有大量的研究支持这一观点。特别是，Worcester 27和 Ryall 28的评论非常彻底地涵盖了尿石症研究的这一领域。另一个优秀的综述也引起了人们的注意，该综述涉及尿石症的物理化学和抑制剂方法。众所周知，抑制剂分为两类：小分子（柠檬酸盐、焦磷酸盐、镁）和大分子（糖胺聚糖、蛋白质）。它们通过螯合有害离子（通常由小分子基团实现）或它们以阻止或延缓这些离散实体的生长或聚集（通常由大分子基团实现）的方式覆盖生理尿晶体的表面来发挥其影响。由晶体涂层产生的另一种保护机制是延迟或防止它们与肾细胞的粘附。最后，有证据表明蛋白质可以通过促进附着在肾上皮细胞上并被肾上皮细胞内化的晶体的细胞内分解和溶解来抑制尿石症。30然而，重要的是，Bergsland 及其同事31提出的观点是，尽管有几项研究假设或证明了结石形成剂中的蛋白质可能存在缺陷、缺陷或分子结构的变化，但尚不清楚其中任何一种是否石头的原因或结果。这里有一个关键问题。如果事实证明这些不足，无论它们可能是什么，都不是继发于结石形成，那么这种综合征确实可以适当地归类为结石病的致病因素。石材研究人员面临的挑战是解决这一难题。8草酸盐降解菌 由于 Allison 及其同事首次提出，产酸草酸杆菌（一种专性厌氧菌）对草酸的降解可能会影响肠道对草酸盐的吸收，从而导致高草酸尿症，32尿石症研究人员对此产生了极大的兴趣和兴奋。这种兴趣是完全合理的，并且在当前仍在继续。研究表明，高草酸尿症（和伴随的草酸钙结石病）与这种细菌的低定植或缺失之间存在直接相关性。33 – 35同样，在囊性纤维化患者中， O. formigenes定植的频率很低36和炎症性肠病，37其中高草酸尿和草酸钙肾结石很常见。这些发现促使临床医生口服这种细菌。据报道取得了一些成功。另一种方法是探索使用其他肠道细菌减少尿中草酸盐排泄的可能性。Campieri 及其同事39通过口服冻干乳酸菌混合物（用于乳制品行业以改变肠道菌群）减少了一组结石形成患者。另一种方法是研究肠道中可能存在的其他草酸盐降解细菌。Providencia rettgeri 40和Lactobacillus gasseri 41属于新的草酸盐降解细菌，它们被认为是草酸钙肾结石形成的潜在角色。 尽管取得了这些令人印象深刻的结果，但最近的一项批评对O. formigenes取得的成果持怀疑态度。然而，本作者的观点仍然是，肠道中任何类型的草酸降解细菌的定植率低或不存在是草酸钙结石病的潜在致病因素。9兰德尔的牌匾 近年来，有几项高度复杂的内窥镜和组织病理学研究集中于间质磷酸钙晶体（斑块）的部位，这在近 70 年前由 Randall 首次描述。47这些研究提供了令人信服的证据来支持结石形成的致病机制，其中锚定的尿晶体病灶可以在间质斑块上形成过度生长，从而使固定的结石在几年内形成和生长。48 – 50这一假设的基本原则是间质斑块构成结石形成的起始位点。在他们的评论文章中，Coe、Evan 和 Worcester 4总结结石形成的各个阶段，从斑块（以生物磷灰石的形式）沉积在 Henle 薄环的基底膜中。然后它延伸到尿路上皮下空间，草酸钙结石在有机环境中凝聚的磷灰石颗粒上形成。虽然草酸钙的过饱和是晶体过度生长步骤的驱动力，但指导斑块形成的力并不明显。目前正在考虑各种机制。其中包括假设在某些患者中，内髓集合管中的 pH 值增加（可能由于多种原因），这与水提取和高浓度钙一起最终形成磷灰石晶体。48如果兰德尔斑块被合理地归类为结石病的致病因素，那么识别和表征导致其形成的潜在过程至关重要。10遗传学 几篇相对较新的出版物对尿石症发病机制的这一庞大且高度复杂的方面进行了详细评论。51 – 53在讨论“肾结石病的遗传学”时，重要的是要认识到每种成石病理学都需要专门考虑。10.1高钙尿症 大约一半的特发性高钙尿症患者有肾结石家族史。这种情况是环境和遗传决定因素之间相互作用的结果。最近已经详细描述了遗传方面。56特发性高钙尿症是一种复杂的特征，涉及多个基因，这些基因本身可能因患者而异。8已经测试了几个候选基因与这种疾病的可能关联，但尚未建立确凿的联系。高钙尿症的遗传因素仍然难以捉摸。53然而，大量工作提供了支持遗传关联的证据。几项研究表明维生素 D 受体基因与高钙尿症肾结石有关。53编码钙敏感受体的基因的多态变体也与高钙尿症的发病机制有关，该基因调节甲状旁腺细胞的 PTH 分泌和远端回旋小管的钙重吸收。近年来，在对 I 型和 II 5型原发性（遗传性）高草酸尿症的理解方面取得了相当大的进展。I 型是一种常染色体性状，由编码肝过氧化物酶体丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶活性的基因的分子异常引起，从而增加了乙醛酸的可用性，乙醛酸不可逆地转化为草酸。1 II 型是由编码乙醛酸还原酶和羟基丙酮酸还原酶的基因中的失活突变引起的。10.3低柠檬酸尿 尽管尚未确定肾脏柠檬酸盐转运蛋白如 NaCT、SLC13A5 的突变，但这些转运蛋白被认为是可能的结石形成候选基因。在特发性肾性低尿酸血症和肾结石患者中发现了编码阴离子交换剂 URAT1 的基因的失活突变，该基因已被鉴定为尿酸盐转运蛋白。10.5 胱氨酸尿 已知基因SLC3A1和SLC7A9中存在多个失活突变，导致尿胱氨酸浓度升高。5 , 53然而，矛盾的是，这种浓度在患者之间可能表现出很大的差异。此外，并非所有具有这些突变的患者都会形成结石。因此存在未解决的问题。10.6专家意见 Sayer 53热衷于使用基因组技术进行结石研究，因为他相信这些技术将有助于识别高钙尿症等复杂性状的可遗传成分。Griffin 52也很乐观，指出研究人员现在在分离遗传复杂性方面取得了坚实的进展，这将构成特发性尿石症准确遗传模型的基础。Moe 5更谨慎一些。他坚持认为，需要做出更大的努力来识别候选基因座和基因，这将是极具挑战性的。11结论 很明显，肾结石的发病机制是一个高度复杂的现象，涉及多步骤过程，所有这些过程都发生在一个精致而协调的事件序列中。这些过程可能涉及生理、物理化学、生物学、生化和遗传原理，无论是单独的还是相互协同的。试图解开和描述这些对研究人员提出了巨大的挑战。意识到困难并不新鲜。本章引用的评论文章的作者都提到了他们。有意义的研究，其中许多具有高度复杂的科学性质，不断涌现，这一事实对这一领域的研究人员来说是一个巨大的荣誉。顽强的毅力和远见卓识是他们的标志。
收录于合集 #泌尿结石病 13 下一篇结石成石机制：结石成分与细胞和组织的相互作用
|
