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NMDA受体（NMDAR）在脑发育和正常生理功能中起着至关重要的作用，其表面膜转运有助于调节突触功能和信息处理。然而， NMDAR膜转运机制在长时程增强（LTP）中的具体作用机制以及它对个体行为的调节作用目前尚不清楚。   欢迎关注 动物神经科学与行为学 添加小编微信 18917988366 -动物行为实验仪器咨询- 在此背景下，2022年8月16日，复旦大学/东南大学陆巍课题组与上海交通大学/上海精神卫生中心袁逖飞课题组在Cell Reports发表题了为“Trafficking of NMDA receptors is essential for hippocampal synaptic plasticity and memory consolidation”的研究论文，揭示了神经元突触后NMDA受体膜转运的作用机制以及对个体行为的调控作用。
首先，课题组对过去的实验进行了重复，并成功通过药物阻断的方式在TBS(θ突发刺激)电流和甘氨酸灌流刺激下单独对海马切片中NMDAR和AMPAR介导的LTP进行记录。随后，课题组以刺激后65毫秒时的诱发电流值作为观测值，发现两种受体介导的LTP的观测值没有差异，即两种受体介导的LTP具有同步性。 SNARE（核孔复合体）依赖性AMPAR快速插入突触后表面引起AMPAR- LTP中AMPAR膜表面表达上调和突触传递增强。那么依赖SNARE的NMDAR膜转运是否也能强化NMDAR-LTP呢？ 课题组由此使用破伤风毒素(TeTx)抑制SNARE依赖的转运作用，并发现在TeTx作用下，两种受体介导的LTP都被阻断，即NMDA受体的膜转运确实介导了NMDA-LTP。
考虑NMDAR和AMPAR介导LTP的同步性，为了继续研究了两种受体在LTP期间的转运关系，课题组使用穿膜短肽Tat-GluA1(L2-3)特异性抑制突触后AMPA受体膜转运及其介导的LTP (AMPA-LTP)后，发现NMDA受体膜转运及其介导的LTP 不受影响。即AMPA受体膜转运并不影响NMDA受体膜转运及其介导的可塑性。 那么干扰NMDAR转运又是否影响突触后AMPAR表达和AMPA-EPSC呢？ 由于NMDA受体的转运过程涉及到NMDA/SAP97复合体中SAP97的PDZ1区域Ser232位点的磷酸化。因此，课题组首先设计了一种穿膜短肽（Tat-SAP97）干预了NMDA与SAP97的结合，抑制了NMDA/SAP97复合体的形成及向突触后的转运，且通过免疫共沉淀实验证明了SAP97不会与AMPAR相互作用，电生理记录结果显示：在Tat-SAP97干预下两种受体介导的LTP均被抑制，即干扰NMDAR的膜转运可以影响突触后AMPAR表达及其介导的LTP。
由于AMPAR介导的LTP被认为是学习和记忆的基础，课题组由此研究了海马NMDAR转运的障碍对海马记忆的形成和巩固的影响。线索恐惧实验（Contextual fear memory）显示：小鼠分别在训练前后在背侧海马注射Tat-SAP97都将导致测试期间其在训练场景和新环境诱导场景中僵直时间的减少，即表现出恐惧记忆缺陷。该结果表明GluN2A-NMDAR转运对于巩固场景和听觉线索的恐惧记忆至关重要。 最后，研究组培育了SAP97的PDZ1区域丝氨酸232点突变小鼠，该鼠存在SAP97磷酸化障碍，其突触后NMDA/SAP97复合物的分离及后继的NMDA受体上膜过程被抑制。而电生理和行为学结果表明该鼠两种受体介导的LTP同样受到抑制，并且也表现出恐惧记忆缺陷。这些结果进一步证明了关于AMPAR和NMDAR膜转运之间的先后规则关系，即NMDAR在调节AMPAR表面转运及其相关功能中起主导作用。
总的来说，本文证明了NMDAR的膜转运发生在AMPAR介导的LTP期间，且NMDAR膜转运可以调节AMPAR膜转运和AMPAR-LTP；此外，NMDAR转运过程受损会导致恐惧记忆巩固障碍。  https:///10.1016/J.CELREP.2022.111217
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