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在2022年4月份的《血液》杂志中，Korona和同事描述了一种新的机制，涉及GPR34突变将Sjogren综合征的淋巴上皮病变与MALT淋巴瘤的发展联系起来。 1971年，Azzopardi 和 Evans描述了肌上皮涎腺炎，即腮腺良性淋巴上皮病变(LEL)，与随后发展为恶性淋巴瘤之间的联系。今天，世界卫生组织的淋巴瘤分类识别了3种类型的边缘区淋巴瘤(MZLs)：淋巴结、脾脏和粘膜相关淋巴组织(MALT)结外MZLs。MALT淋巴瘤是一种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，通常发生在慢性微生物感染或自身免疫性疾病的背景下，这些器官在生理上缺乏淋巴组织。最常见和最典型的特征是胃的MALT淋巴瘤，与慢性幽门螺杆菌胃炎相关。相比之下，影响唾液腺和甲状腺的MALT淋巴瘤分别是在继发于自身免疫性疾病的慢性炎症和淋巴样增生的背景下发生的，如Sjogren综合征和桥本甲状腺炎。不管慢性炎症的原因是什么，现在已经认识到这种持续的抗原刺激诱导B细胞受体(BCR)信号和CD40受体激活，导致NF-kB通路激活，从而触发B细胞的局部增殖，最终通过获得基因改变发生恶性转化。MZL具有常见的重复性遗传畸变，可构成激活NF-kB通路。最常见的致癌事件是由于TNFAIP3(A20)基因的突变或缺失而失活，A20基因是NF-kB信号通路的负调控因子。特征性易位t(11;18)(q21;q21)、t(14;18)(q32;q21)和t(1;14)(p22;q32)解除对MALT1、BCL10和BIRC3的调节，仅在MALT淋巴瘤中发现，并在不受抗原刺激的情况下触发NF-kB激活。此外，MALT淋巴瘤的突变谱和易位频率存在显著的位点依赖性，这可能反映了不同病因和局部微环境的影响。因此，NOTCH2、PTPRD、TBL1XR1和KLF2突变对淋巴结和脾脏MZLs更具特异性，但同样会导致慢性BCR刺激，并进一步诱导下游NF-kB激活。最近，在16%的唾液腺MALT淋巴瘤中发现了G蛋白偶联受体34(GPR34)的反复体细胞突变，此前在人类肿瘤中没有发现，这为免疫受体信号通路和MALT淋巴瘤发病机制中的突变之间的合作提供了进一步的证据。 GPR34是A类G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员，通过G蛋白激活，将细胞外刺激转导为细胞内信号。G蛋白的激活促进了细胞内的变化，从而导致生物反应。在配体结合后，GPCRs发生构象变化，结合并激活细胞膜上的异三聚体G蛋白，进而调节下游信号靶点。在大多数GPCRs中，这些受体被定位于胞浆内C端尾部的基序磷酸化密切调控，该基序与β- arretin相互作用。GPCR与β- arretin的结合触发受体内化和抑制细胞内信号传导，这一过程被称为脱敏。有趣的是，唾液腺MALT淋巴瘤中大多数GPR34突变是无义或移码插入，预计会损害或删除C端磷酸化位点，从而解除了受体的脱敏控制。 在当前的研究中，Korona等人利用GPR34表达构建，很好地证明了唾液腺MALT淋巴瘤中观察到的GPR34突变，特别是C端Q340X截断，使细胞对凋亡的抵抗性增强，转化潜力显著增加。由此产生的突变体在配体刺激后也显著延迟内化，因此保持组成性激活，并能够激活对细胞功能至关重要的多种信号通路，如NF-kB和AP1（MAPK/JNK）。最重要的是，Korona等人发现了一种通过GPR34旁分泌刺激恶性B细胞的潜在机制，其产生的配体溶血磷脂酰丝氨酸，不依赖于GPR34突变状态。事实上，突变或过表达的GPR34对配体刺激更敏感，并增强其激活。这项研究的一个有趣的方面是证明磷脂酶A1（PLA1）由正常唾液腺的导管上皮表达，作为其外分泌的一部分，催化暴露于LELs中凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸生成溶血磷脂酰丝氨酸。此外，局部PLA1的存在可能解释了GPR34激活和突变的器官取向性。该模型表明，慢性炎症形成的LELs经历持续的上皮细胞再生和凋亡，配体的产生增加，使B细胞中GPR34的刺激持续，最终发生恶性转化并获得遗传畸变（见图）。这一重要的观察结果表明，器官和疾病特异性的慢性炎症刺激和获得性基因改变通过失调类似的分子机制，在MALT淋巴瘤的发病机制中发挥关键作用。此外，这项工作是一个很好的例子，说明了如何研究突变的功能后果可以导致洞察更一般的发病机制，在这种情况下，通过与特定的炎症微环境的相互作用产生肿瘤生长的旁分泌刺激。 除了GPR34突变外，在唾液腺MALT淋巴瘤中也有报道称GPR34的失调，这是由于罕见的重复性染色体易位t(X；14)(p11；q32)，将GPR34基因与免疫球蛋白重链基因的增强子并列。然而，在分析的大多数MALT淋巴瘤中检测到GPR34mRNA表达升高，无论是否存在易位，表明该GPCR受体在淋巴瘤发生中的功能作用。GPR34激活在其他器官的MALT淋巴瘤中以及一般在B细胞淋巴瘤中的作用有待研究，以观察通过类似机制的受体激活是否在其发病机制中发挥作用。重要的是，GPCR药理靶向显示了调节这些受体的潜力，以开发新的抗癌药物，为Sjogren综合征和唾液腺MALT淋巴瘤患者开辟了新的治疗途径。
唾液腺MALT淋巴瘤中旁分泌GPR34的激活.唾液腺MALT淋巴瘤（上）伴有典型的淋巴上皮病变（左），pan-cytokeratin染色（中心）和凋亡小体增加（右，箭头）。磷脂酶A1通常由唾液腺上皮细胞（左中）分泌，并催化暴露在凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸产生溶血磷脂酰丝氨酸（右中）。溶血磷脂酰丝氨酸与GPR34结合，并通过NF-kB、MAPK/JNK和cAMP/PKA通路激活下游信号通路。旁分泌刺激与GPR34的突变状态无关。红点表示Korona等人研究的GPR34突变的位置，C端尾部的Q340X突变的影响最为显著，其次是D151A突变。R84H突变的效应与GPR34野生型相似。 参考文献 Turning up the heat on salivary gland MALT lymphoma.Quintanilla-Martinez L, Fend F.Blood. 2022 Apr 7;139(14):2094-2096. doi: 10.1182/blood.2021012624. |
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