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王宁，首都医科大学宣武医院神经外科危重症中心 100053，Email:ningjing_wd@163.com DOI：10.3760/cma.j.cn112050-20200831-00480 PDF全文下载，请扫描二维码：
神经外科术后的CNSIs感染率为4.6%~25%，占CNSIs的0.8%~7%，但不同医院、不同疾病、不同手术方式及不同诊断标准的术后CNSIs发生率不尽相同。依据不同的手术类型，术后脑膜炎的发生率为1.5%~8.6%，EVD相关感染的发生率达8%~22%，颅脑创伤、腰大池外引流术引发CNSIs的发生率分别为1.4%、5%。神经外科术后脑膜炎和(或)脑室炎的病死率为3%~33%，即使CNSIs得以治愈，患者一般会遗留不同程度的神经功能障碍。 CNSIs常见的病原菌包括革兰阴性菌、革兰阳性菌及真菌，以前两者为主。厌氧菌是脑脓肿常见的致病菌。根据2019年中国细菌耐药监测网的数据(htutp：//www.chinets.com/Data/AntibioticDrug-Fast)，常见革兰阴性菌为不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及铜绿假单胞菌等，常见革兰阳性菌为表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、头状葡萄球菌、溶血葡萄球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌等;革兰阳性菌的感染率为55%，阴性菌为45%。近年革兰阴性菌所致的CNSIs呈现上升趋势。
08 治疗 NCNSIs的治疗包括针对病原菌的药物治疗、感染病灶的外科处理、并发症的处理及系统性支持治疗。 (一)抗菌药物治疗 抗菌药的应用是治疗神经系统细菌性感染的重要措施之一。涉及对病原菌敏感的抗菌药选择、最佳给药途径及准确的剂量和给药方式。 1.用药原则：(1)怀疑中枢神经系统细菌性感染时，应在抗菌药使用前留取脑脊液、手术切口分泌物及血标本，行常规、生化、涂片、细菌培养及药敏试验；尽早进行经验性抗菌治疗。(2)抗菌药首选易透过血脑屏障的杀菌剂，如头孢曲松、头孢噻肟﹑美罗培南及万古霉素等。抗菌药根据血脑屏障的穿透性[以脑脊液药物浓度的曲线下面积(AUC脑脊液)/血清药物浓度的曲线下面积(AUC血清)进行评估，取已知无脑膜炎或有脑膜炎时的最大值]分类，AUC脑脊液/AUC血清>50%为穿透性高、5%~50%为穿透性中等、<5%为穿透性低、微量或检测不到为不能穿透(表1)。(3)按药效动力学/药代动力学理论用药，剂量建议按说明书允许的最大剂量或按超说明书用药。(4)在经验性治疗48~72h后对治疗的反应性进行评估。疗效不佳者，需重新考虑诊断；仍怀疑CNSIs时，则需考虑调整治疗方案，如增加剂量、更换药物、联合用药或考虑脑室内注射或腰椎穿刺鞘内注射药物。(5)药物要应用足够的疗程，具体治疗时间取决于致病菌、感染程度及治疗效果。 表1 常用抗菌药的血脑屏障穿透性分类
2.对疑似患者的经验性抗菌药治疗：CNSIs的经验性治疗应考虑患者的年龄﹑易感因素、可能的致病菌及当地致病微生物的体外药敏数据选择药物。2017年，美国感染病学会指南推荐万古霉素联合抗假单胞菌的头孢菌素(如头孢吡肟、头孢他啶)或碳青霉烯类(美罗培南)作为脑室炎和脑膜炎的经验性治疗药物。万古霉素抗菌谱覆盖革兰阳性菌，如葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等；而头孢菌素或碳青霉烯类覆盖需氧的革兰阴性菌，故这两类药物联合应用能覆盖常见的革兰阳性和阴性菌。头孢菌素或碳青霉烯的选择应依赖于当地产超广谱β-内酰胺酶细菌的流行病学。对β-内酰胺类抗菌药过敏和有美罗培南禁忌证的脑室炎和脑膜炎患者，建议使用氨曲南或环丙沙星以覆盖革兰阴性菌。使用万古霉素，肾功能正常者，建议首次给药48h后(肾功能不全者，建议首次给药72h后)监测血清药物谷浓度，使谷浓度维持在15~20ug/ml。头孢菌素类药物对非炎性或轻度炎性脑膜的透过性很低，在严重炎性脑膜炎时可达15%穿透性。美罗培南在非炎性或轻度炎性及严重脑膜炎的透过率分别为4.7%~25%和39%。经验性抗菌治疗抗菌药的选择见表2，推荐剂量见表3。 表2 中枢神经系统细菌性感染的经验性抗菌药治疗建议
表3 肝肾功能正常患者抗菌药治疗的推荐剂量
推荐意见：(1)经验性抗菌药治疗推荐万古霉素联合抗假单胞菌的头孢菌素或碳青霉烯类(高等级，强推荐)。(2)使用万古霉素肾功能正常者，建议首次给药48h后(肾功能不全者，建议首次给药72h后)监测血药谷浓度，使谷浓度应维持在15~20ug/ml(高等级，强推荐)。 3.目标性抗菌药治疗:一旦病原学检查明确诊断，应该根据不同病原菌和体外药敏结果选择相应的抗菌药。目标性抗菌治疗抗菌药的推荐方案见表4。 表4 中枢神经系统感染目标性治疗的推荐方案
(1)革兰阳性菌感染:对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，可以使用氨苄西林/舒巴坦治疗。万古霉素尽管具有不利的药代动力学和药效学特征，目前仍推荐为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线用药。根据实际体重计算万古霉素的剂量，对于肥胖、肾功能亢进(肌酐清除率>130ml/min)者采用20~35mg/kg的负荷剂量，随后每次以15~20mg/kg的维持剂量每8小时或12小时给药1次，使血清谷浓度达到15~20mg/L。葡萄球菌引起的脑室炎和脑膜炎患者不能使用β-内酰胺类或万古霉素治疗时，可采用利奈唑胺、达托霉素或甲氧苄啶磺胺甲噻唑治疗。治疗痤疮丙酸杆菌感染，建议选用青霉素G。如果分离的葡萄球菌对利福平敏感，可以考虑利福平联合其他抗菌药治疗葡萄球菌性脑室炎和脑膜炎；推荐利福平作为联合治疗的一部分用于有颅内或脊柱植入人工材料的患者，如脑脊液分流或引流术后。 推荐意见∶①对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，建议采用苯唑西林或氨苄西林治疗（中等级，强推荐）。②对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染，建议采用万古霉素或利奈唑胺治疗（中等级，强推荐）。③对革兰阳性菌引起的感染，不能使用β-内酰胺类或万古霉素治疗时，推荐使用利奈唑胺、达托霉素或甲氧苄啶磺胺甲噻唑（低等级，强推荐）。 （2）革兰阴性菌感染∶治疗第三代头孢菌素敏感的革兰阴性杆菌感染，建议使用头孢曲松或头孢噻肟治疗假单胞菌属菌种感染，建议使用头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南，替代药物建议使用氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类；治疗产广谱β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌感染，若对碳青霉烯类敏感，建议使用美罗培南；治疗不动杆菌属菌感染，建议使用美罗培南；对于耐碳青霉烯类菌株，推荐硫酸黏菌素或多黏菌素B（通过静脉和脑室内给药）；美罗培南为时间依赖性抗菌药，延长输注时间（每次≥3h）可以提高治愈率；亚胺培南因其可降低癫痫发作的阈值而增加癫痫的发作风险，应避免应用；替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药，对革兰阳性及阴性菌、厌氧菌等均具有抗菌活性，尤其对多重耐药菌包括产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌和耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌均具有良好的抗菌活性。Sipahi等报道单用或联合应用替加环素治疗耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌引起的脑膜炎，治疗成功率为70%。多黏菌素B静脉应用后可导致色素沉着，多见于面部和颈部，发生率为8%～15%，但色素沉着不影响治疗效果，大部分患者在停药后肤色可恢复。对于全身用药48～72h仍未取得预期效果的耐碳青霉烯类的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌属、铜绿假单胞菌及肠杆菌）所致的脑膜炎或脑室炎，可每日脑室内或鞘内注射5mg（5万U）多黏菌素B或12.5万U多黏菌素甲磺酸盐（约含4.1mg多黏菌素E）。头孢哌酮不易透过血脑屏障，舒巴坦常规剂量在脑脊液中也无法达到有效治疗浓度。但由于舒巴坦对鲍曼不动杆菌有较好的体外抗菌活性，并且随着舒巴坦剂量的增加脑脊液中的浓度也明显增加。因此，由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的CNSIs可使用高剂量舒巴坦（8g/d或更高剂量）。头孢他啶/阿维巴坦在CNSIs中的应用仍待进一步临床实践。磷霉素是一种低分子量抗菌素，有较好的血脑屏障穿透率，对多种革兰阴性和阳性细菌都有杀菌活性，包括多重耐药和泛耐药致病菌。对泛耐药、全耐药革兰阴性菌引起的感染，需联合2种或3种药物进行治疗，见表5。 表5 泛耐药和全耐药革兰阴性杆菌感染的联合用药方案
推荐意见∶①第三、四代头孢菌素、氨曲南、美罗培南、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素及利福平等药物脑脊液中浓度较高，可根据致病菌的敏感性选择上述药物（高等级，强推荐）。②对泛耐药、全耐药革兰阴性杆菌引起的感染，建议联合2种或3种药物进行治疗（低等级，强推荐）。③替加环素、多黏菌素等脑脊液穿透能力低的抗菌药建议静脉联合鞘内或脑室内注射给药（低等级，强推荐）。 （3）真菌∶中枢神经系统念珠菌病有多种治疗方案，目前推荐两性霉素B脂质体单用或联合氟胞嘧啶治疗。氟康唑每日400～800mg（6～12mg/kg）单用或联合氟胞嘧啶作为次选方案，适用于两性霉素B不能耐受或病情相对较轻的患者。由于伏立康唑在脑脊液中有较高浓度，对于光滑念珠菌或克柔念珠菌所致CNSIs的患者，可考虑初始治疗应用两性霉素B联合氟胞嘧啶，病情稳定后改用伏立康唑维持治疗。中枢神经系统曲霉菌感染时推荐伏立康唑作为主要治疗用药，当患者对伏立康唑不耐受或治疗无反应时，考虑应用两性霉素B脂质体或泊沙康唑。 推荐意见∶①中枢神经系统念珠菌感染，推荐两性霉素B脂质体单用或联合氟胞嘧啶治疗，其次为氟康唑（中等级，强推荐）。②中枢神经系统曲霉菌感染，推荐使用伏立康唑治疗，次选两性霉素B脂质体或泊沙康唑（中等级，强推荐）。 （4）脑室内或鞘内注射药物：治疗CNSIs的难点之一是由于血脑屏障的存在，抗菌药在中枢神经系统内难以达到有效的治疗浓度，尤其是使用免疫抑制和抗炎药物治疗（如糖皮质激素），进一步减少抗菌药进入中枢神经系统。脑室内或鞘内给药，药物直接进入脑池及蛛网膜下腔，缓慢向脑表面弥散，能够达到有效的药物治疗浓度，从而提高抗菌药的疗效。当静脉用药48～72h效果不明显，而颅内感染非常严重时可以考虑脑室内或鞘内注射抗菌药。对脑室引流相关的感染建议脑室内注射抗菌药。脑室内或鞘内注射，应选用不含防腐成分的抗菌药，所用的剂量及浓度应根据影像学所估测的脑室大小和脑脊液引流量进行调整（表6），且需缓慢注射；如需要持续引流，注射后应将引流管夹闭15～120min，以使药物在整个脑脊液中均匀分布。脑脊液中抗菌药有效治疗浓度应是致病菌最低抑菌浓度值的10~20倍。青霉素和头孢菌素会引起显著的神经毒性反应，尤其是癫痫发作，不应通过鞘内途径给药。有研究发现，脑室内和（或）鞘内给予多黏菌素可有效治疗鲍曼不动杆菌脑室炎 。抗菌药脑室内或鞘内给药的推荐方案见表6。 表6 推荐成人脑室内或鞘内注射的抗菌药种类和剂量
患者脑脊液培养出1种多重耐药致病微生物或2种致病微生物时，而静脉采用1种药物脑室内或鞘内注射仍未控制颅内感染时，可考虑联合应用2种或3种药物。2016年，Shofty等级道23例神经外科术后耐碳青霉烯革兰阴性杆菌感染的脑膜炎患者除给予全身用药外，还给予脑室内注射万古霉素和阿米卡星，30d病死率较对照组明显降低（8.7%对比33.3%；0R=0.19，95%CI：0.04～0.99），且未发现严重的不良反应。 推荐意见∶①严重的中枢神经系统感染经静脉全身给药治疗效果不佳时，建议脑室或鞘内注射抗菌药治疗（低等级，强推荐）。②脑室内或鞘内注射抗菌药时，要根据病情严格选择药物的种类、剂量及注射速度（低等级，强推荐）。③病原菌明确为多重耐药菌或2种致病菌，单用1种抗菌药脑室内或鞘内注射效果差的患者，建议2种或3种药物联合应用（低等级，低推荐）。 （二）外科干预治疗 神经系统感染诊断明确后，必须考虑对感染原发病灶进行外科处理，如颅骨固定或修补材料、EVD 和腰大池外引流管、Ommaya 囊引起的感染，要及时去除人工材料，拔除引流管，并对去除物进行细菌培养；如为切口引起的感染，要及时进行彻底的外科清创并进行引流。如为脑室-腹腔分流管引起的感染，需先行抗感染治疗若抗感染治疗无效，则拔除分流管，进行临时性外引流，待感染控制，脑脊液培养阴性后7~10d再行分流术。 1.充分引流炎性脑脊液：EVD和腰大池外引流可引流出蛛网膜下腔脑脊液中含大量病原菌的渗出物及炎性因子，可降低脑脊液中的细菌浓度，能加速脑脊液循环，防止室管膜和蛛网膜下腔粘连，减少脑积水的发生；降低颅内压，减少切口局部脑脊液漏的概率。当出现明显的颅内占位性病变，如脑脓肿或严重的颅内压增高时，禁忌使用腰椎穿刺和腰大池外引流术。出现脑室积脓时，可予脑室灌洗或采用脑室镜治疗。经皮下隧道EVD和经皮下隧道腰大池外引流能减少穿刺部位脑脊液漏、引流管移位脱出及颅内感染的概率，延长引流管引流时间可达2~3周。EVD使用长程皮下隧道经胸或腹部皮肤穿出时引流管引流时间可更长。 2.脑脓肿的治疗：出现下列情况时，则需考虑脓肿穿刺引流或开颅脓肿切除术：（1）脓肿直径>2cm，有占位效应甚至脑疝。（2）有破入脑室风险。（3）药物治疗无效。（4）真菌感染。（5）神经功能缺损。（6）多房脓肿时。对有骨窗患者可在超声引导下行脓肿穿刺治疗。 推荐意见：（1）对神经外科植入物引起的感染，抗感染治疗无效，需取出植入物（高等级，强推荐）. （2）脑室和腰大池外引流术，建议引流管经皮下隧道潜行，皮下隧道距离≥5cm（低等级，强推荐）。（3）脑脓肿直径>2cm，存在颅内高压等占位效应甚至脑疝，建议外科干预治疗（高等级，强推荐）。（4）脑室积脓建议行脑室灌洗，或行脑室镜治疗（中等级，强推荐）。 （三）CNSIs并发症的处理和全身支持治疗 CNSIs的并发症包括癫痫发作（17%）、缺血性卒中（14%～25%）、脑积水（3%～5%）、硬膜下积脓（3%）、脑脓肿（5%）及静脉窦血栓形成（1%）等。治疗方案如下。 1.控制颅内压：主要以引流以及渗透性脱水为主要方法。出现脑积水时,可行侧脑室、腰大池外引流术，出现脓肿时可行脓肿穿刺引流术。 2.癫痫防治：CNSIs极易引起癫痫发作，要进行癫痫预防等治疗。 3.水、电解质酸碱平衡紊乱：注意监测电解质及进行血气分析，若出现异常应及时纠正。 4.激素水平低下：注意监测下丘脑-垂体及靶腺激素水平，出现低下及时补充纠正。 5.全身支持治疗：CNSIs需要关注全身情况，需对患者加强全身营养支持，给予充分能量和蛋白质，避免低蛋白血症和营养不良；适当地给予免疫调节辅助治疗，避免免疫功能低下和抑制，维护脏器功能稳定。 （四）疗效评判标准和治疗时程 1.疗效判断标准：排除身体其他部位感染后，1~2周内下列指标连续3次正常为临床治愈：（1）体温正常。（2）临床感染体征消失。（3）脑脊液生化显示糖含量正常，脑脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66。（4）脑脊液常规白细胞数量符合正常标准。（5）脑脊液细菌培养阴性。（6）血液白细胞和中性粒细胞正常。 2.治疗时程：对轻、中度CNSIs革兰阴性杆菌建议治疗21d，对金黄色葡萄球菌建议治疗10~14d；对重度CNSIs 推荐长程治疗，治疗时程为4~8周，符合临床治愈标准后继续应用抗菌药治疗10~14d，以防止复发。脑脓肿治疗通常4~6周或治疗至CT或MRI显示病灶吸收。
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