【原】肠道菌群与帕金森发病机制的研究进展

目前帕金森症的病因和发病机制暂不明确，但在过去几十年的研究指出，由于帕金森症患者的大脑中释放多巴胺的神经元不断丢失，导致这些神经细胞调节的运动功能被破坏，出现动作迟缓、僵硬、难以控制的震颤等运动障碍症状。

不过，有临床和神经病理学证据表明，帕金森患者除了有上述运动和神经障碍之外，往往还伴有消化道症状。根据这个“线索”，科学家们也开始将注意力从神经系统转移到我们肠道内的“居民”——肠道菌群。

目前，经过相关研究人员开展的实验研究来看，已经发现了不少可以证明肠道菌群导致帕金森病症的证据。

以下面4篇文章为例，详细阐述肠道菌群参与帕金森症的发病机制。

01

帕金森症患者的肠道菌群代谢产物失调

2018年，Meng-Fei Sun等学者在《Ageing Research Reviews》上发表的综述文章，重点介绍了肠道菌群及其代谢产物在帕金森症中的作用。

• 短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸和戊酸）浓度增加，可导致肠道菌群失调；短链脂肪酸的代谢产物（醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）发生变化，可破坏肠道屏障功能并促进肠道炎症；

• 脂多糖及短链脂肪酸的增加，可引起全身性炎症反应；炎症细胞因子穿过血脑屏障后活化小神经胶质细胞及星形胶质细胞，导致神经炎症，改变认知、行为及压力应激，最终造成帕金森症。

上述肠道菌群失调和肠菌代谢产物的改变，在帕金森病的发病机制中发挥重要作用。

02

肠道菌群在帕金森病中的作用机制

2021年，Zhao-Ji Chen等学者在《Frontiers》期刊上发表一项研究论文，重点阐述了肠道菌群在帕金森病中的作用机制。

学者回顾当前文献，认为肠道菌群在帕金森病中有下述几种作用机制：

• 帕金森症患者的脂多糖增多，可以在体内产生强烈的促炎反应，促使神经胶质激活和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10增加，导致黑质致密层多巴胺能细胞变性和丢失，损伤中枢系统神经元；

• 肠道菌群的代谢产物——短链脂肪酸，会影响血肠通透性和血脑屏障，而屏障的破坏又会导致肠道菌群代谢物向大脑的转移，导致脑神经炎症；

• 在研究肠道菌群和帕金森症机制的过程中，学者在研究中还“意外”发现，帕金森患者的肠道菌群多样性与健康人存在明显差异，尤其是乳酸杆菌科和疣微菌科等菌群的丰富度增高，而毛螺菌科等抗炎菌数量很低。

对此学者认为，某些致病菌会增加帕金森患者体内的内毒素，促进体内炎性细胞因子的释放，并随着血液循环通过血脑屏障，进一步诱发神经炎症和神经死亡。

03

帕金森症中的肠道菌群对线粒体功能障碍的影响

2021年，YIxuan Liang等学者在《Molecular Neurobiology》期刊上发布一项研究，文中总结了帕金森发病机制与肠道菌群、线粒体功能障碍之间的关系，以及肠道菌群影响中枢神经系统和线粒体功能的可能途径。

• 帕金森症与肠道菌群：在病理生理条件下，肠道菌群失调导致艾克曼菌增加，短链脂肪酸等代谢产物增加，会促进α-突触核蛋白积累并加重帕金森病运动症状；

• 帕金森症导致线粒体功能障碍：过度表达α-突触核蛋白会激活小胶质细胞释放促炎因子，而促炎因子到达大脑会诱导线粒体功能障碍。

• 肠道菌群转化成不同代谢产物和神经递质，包括短链脂肪酸、5-羟色胺、烟酰胺，胆汁酸等，到达肠道黏膜下层，并依次进入肠肝循环、肺循环和体循环，最终到达大脑。

图：肠道和大脑之间的两条主要双向信息交流途径

由上述内容可见，肠道菌群代谢物确实能够影响线粒体功能，干预并改变了大脑的生理活动。

04

肠道菌群在帕金森症发病机制中的作用

2019年，Dongming Yang等学者在《Frontiers》期刊上发表了一项研究论文，重点阐述了学者对于肠道菌群与帕金森病理学之间的联系。

• 大肠杆菌和拉尔斯顿变形杆菌的丰度增加，脂多糖、促炎细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6 和 IL-1β）水平的增加，以及肠内分泌细胞的激活，均可能会导致肠道炎症，进一步增加患帕金森症的风险；

• 肠道菌群失调，产生的短链脂肪酸或脂多糖可引起或加剧大脑中的炎症反应和氧化应激增加，导致帕金森发病；

• α-突触核蛋白的积累会影响帕金森患者肠道的肌间神经丛和黏膜下丛，导致黏膜炎症、氧化应激，并诱导帕金森样神经病理学变化。

图：α-突触核蛋白从肠神经系统到大脑的积累和恶化的示意图

由上述可见，帕金森的发病机制可能是由促炎细菌的增加或α-突触核蛋白的积累引起的，也可能是由肠道菌群紊乱诱导的炎症反应引起或加剧的。虽然作者表示，目前还很难确定观察到的肠道菌群变化是受帕金森症的影响还是帕金森症导致了肠道菌群失调，但可以肯定的是肠道菌群在帕金森的神经元损失中发挥着关键作用。

小结

正常情况下，肠道菌群与外部环境保持着动态平衡，并对人体的健康起着重要作用。一旦平衡被打破，肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物学特性上发生改变，便会导致肠道菌群失调。

肠道菌群失调与疾病的发生发展也有着很大的关系，例如本文中提及的帕金森症。不过，上述研究在证实肠道菌群与帕金森病之间存在多种关联的同时，也发现了一种有前景治疗方式，即通过肠道菌群移植的方式，将健康人体的肠道菌群移植到患者胃肠道内，重建新的健康菌群，以达到治疗疾病的目的。

目前这种治疗方法，有效性已在帕金森症实验中得到验证。肠道菌群与神经系统疾病如孤独症、注意力缺陷多动障碍、阿尔兹海默症、癫痫等疾病中也有研究。无论如何，这些研究发现也为未来的研究者们指明了方向，为开发靶向菌群的干预和治疗提供了一些指导。

参考文献：

1:Meng-Fei Sun and Yan-Qin Shen. Dysbiosis of gut microbiota and microbial metabolites in Parkinson's Disease[J]. Ageing Research Reviews, 2018, 45 : 53-61.

2:Chen ZJ, Liang CY, Yang LQ, Ren SM, Xia YM, Cui L, Li XF, Gao BL. Association of Parkinson's Disease With Microbes and Microbiological Therapy. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Mar 8;11:619354.

3:Liang Y, Cui L, Gao J, Zhu M, Zhang Y, Zhang HL. Gut Microbial Metabolites in Parkinson's Disease: Implications of Mitochondrial Dysfunction in the Pathogenesis and Treatment. Mol Neurobiol. 2021 Aug;58(8):3745-3758.

4:Yang D, Zhao D, Ali Shah SZ, Wu W, Lai M, Zhang X, Li J, Guan Z, Zhao H, Li W, Gao H, Zhou X, Yang L. The Role of the Gut Microbiota in the Pathogenesis of Parkinson's Disease. Front Neurol. 2019 Nov 6;10:1155.

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