《中华肝脏病杂志》：经皮胆道支架联合近程放疗治疗恶性梗阻性黄疸——一项多中心、回顾性、对照研究

黄新辉  吴松辉  李平  柯桥  翁吓俤  李灵  刘德鑫  庄少鹉  孙军辉  郭武华. 

经皮胆道支架联合近程放疗治疗恶性梗阻性黄疸：一项多中心、回顾性、对照研究[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(7): 702-709. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-

20220728-00399.

摘要

目的

探讨经皮胆道支架联合 ¹²⁵I粒子链近程放射治疗（放疗）对恶性梗阻性黄疸的疗效、安全性及影响预后的因素。

方法 

回顾性分析2017年1月至2020年12月收治的107例经皮胆道支架植入治疗的恶性梗阻性黄疸的患者资料，其中58例接受胆道支架联合 ¹²⁵I粒子链近程放疗（研究组），49例仅接受胆道支架植入（对照组）。分析两组患者胆红素的变化、支架通畅时间、并发症发生、总生存期（OS）及影响预后因素。

结果 

研究组和对照组并发症的发生率分别为17.2%、18.3%，差异无统计学意义（ P =0.974）。两组患者术后1个月血清总胆红素显著降低（ P <0.001）。研究组术后支架通畅时间为（10.0±1.6）个月（95% CI ：8.2～12.5），显著优于对照组（5.2±0.4）个月（95% CI ：4.1～6.0， P <0.001）。研究组中位OS为（11.2±1.8）个月（95%CI ：9.2～12.8），较对照组（8.0±1.1）个月更长（95% CI ：8.0～12.8， P <0.001）。多因素分析结果表明，支架联合近程放疗（HR =0.08，95% CI ：0.04～0.15， P <0.001）和术后接受进一步抗肿瘤治疗（ HR =0.27，95% CI ：0.15～0.49， P <0.001）是影响胆道支架通畅的独立危险因素；术前经皮肝穿刺胆道引流术治疗（ HR =0.46，95% CI ：0.28～0.74，P =0.002）、支架联合近程放疗（ HR =0.23，95% CI ：0.14～0.39， P <0.001）和术后接受进一步抗肿瘤治疗（ HR =0.37，95% CI ：0.22～0.61， P <0.001）是影响OS的独立危险因素。

结论 

经皮胆道支架联合近程放疗治疗恶性梗阻性黄疸安全有效，可显著延长胆道支架通畅时间及患者的生存时间。

恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）指肝外或肝内胆管因恶性肿瘤引起的狭窄和阻塞，通常由胆管癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆囊癌和其他转移癌等引起［1］。外科治疗是 MOJ首选的治疗方法，但临床发现患者仅有10%～20%可以手术切除［2-3］。对不能手术切除的MOJ患者，经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）是改善黄疸症状的有效治疗方法之一，但PTCD引流严重影响患者的生活质量［4］ 。胆道支架植入能恢复胆汁的生理性引流，显著提高患者的生活质量，现已成为MOJ首选的姑息性治疗方法。但因肿瘤进展等因素的影响，胆道支架非常容易发生堵塞而失去引流的作用，支架植入的通畅时间仅为2～9个月［5-8］，再次给患者带来巨大的痛苦。近年来，放射性碘-125粒子（ ¹²⁵I）作为一种有效的近程放疗方法已广泛应用于多种晚期恶性肿瘤的治疗中［9-10］。已有文献报道胆道支架联合¹²⁵I粒子链植入治疗恶性胆道梗阻可延长支架通畅时间及患者的生存期［11-12］。在本研究中，我们通过多中心、回顾性研究经皮胆道支架植入联合¹²⁵I粒子链近程放疗与单纯胆道支架植入治疗MOJ 患者的临床疗效及安全性，现报道如下。

资料与方法

1.研究对象：

收集2017年1月至2020年12月在福建医科大学孟超肝胆医院、浙江大学医学院附属第一医院、福建省漳州市医院及福建医科大学附属第二医院行经皮胆道支架联合或不联合¹²⁵I粒子链近程放疗治疗的MOJ患者共107例，其中58例接受胆道支架联合近程放疗（研究组）、49例仅接受胆道支架植入（对照组）。患者纳入、排除标准见图1。所有患者均知情同意并签署书面知情同意书。两组患者的基线特征见表1。

2.材料与器械：

放射性¹²⁵I粒子（长4.5 mm，直径 0.8 mm，活度 0.6～0.8 mCi，购自北京原子高科公司 ）；胆道自膨式金属支架（ 直径 8 mm，Luminexx，Bard）；经皮导入器套件（COOK）；PTA球囊扩张导管（Boston Scientific 或 COOK）；引流导管套件（COOK）。

3.介入操作及治疗：

所有患者治疗前均行血清生物化学、凝血功能及影像学检查［X线计算机断层摄影术（CT）和/或磁共振成像（MRI）］，明确诊断及梗阻部位。术前根据狭窄的部位、程度选择单支架或双支架、单粒子链或双粒子链植入，一般状况较差或第一次操作因导丝不能通过狭窄段的患者先行PTCD引流，1周后再进行胆道支架植入联合或不联合¹²⁵I粒子链植入。超声引导经皮穿刺肝内胆管分支，导丝越过胆道狭窄段，造影显示胆管狭窄的部位及测量狭窄的长度，植入适当长度的胆道支架。对进行支架联合¹²⁵I粒子链近程放疗的患者，导丝越过狭窄段后交换导管导丝，通过穿刺点插入2根导丝，通过2根导丝分别植入胆道支架及¹²⁵I粒子链，¹²⁵I粒子用量的计算方法为N＝支架长度（mm）/4.5+4［13］，将粒子封装在引流套件4 F细软管中，粒子链被固定在支架与胆管壁之间，再植入引流管行外引流。需要行另一支胆管引流的患者重复上述步骤。术后48 h后夹闭外引流管，2～4周后拔除。术后根据原发疾病及患者的一般情况给予进一步抗肿瘤治疗，主要包括肝动脉化学治疗栓塞术、动脉灌注化学治疗、影像引导下局部消融及¹²⁵I粒子植入治疗、靶向药物、免疫检查点抑制剂治疗、放疗、化学治疗以及中药治疗等。

4. 观察指标 ：

治疗前后总胆红素（ total bilirubin， TBil）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase， ALT ）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）和肿瘤生物标志物的变化，并发症的发生、支架通畅时间及生存时间等。通过 CT和/或 MRI及总胆红素、直接胆红素值来观察支架的通畅时间。根据美国介入放射学会制定的标准［14］，统计并发症的发生（轻微并发症：术后不需要特殊治疗，或仅对症治疗，未造成严重后果；严重并发症：需要重大治疗，非计划增加护理水平等级，术后住院时间至少超过48 h或造成严重的不可恢复的永久后遗症或引起患者死亡）。

5. 随访：

所有患者均接受电话或临床随访。术后第1、2、3个月分别随访，以后病情稳定则间隔3个月随访1次直至患者死亡或到达临床研究终点。术后第1、2、3、6、12、18及24个月分别进行实验室检查和影像学检查。支架通畅时间定义为支架植入至支架堵塞的时间间隔，或未发生再狭窄者的末次随访或死亡时间。生存期定义为支架植入到任何原因死亡或末次随访的时间间隔。随访时间截至2021年6月30日。

6. 统计学方法：

应用软件Rsrudio 3.6.1进行统计分析，使用以下软件包 ：table1、survival、survminer、plyr。连续性变量符合正态分布以均数±标准差（ x ˉ ± s ）描述，组间差异比较采用 t 检验；不符合正态分布以中位数以及四分位间距表示，组间差异比较采Mann-Whitney U 检验。分类变量以 n （%）描述，组间差异比较采用卡方或者fisher精确检验。采用Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验计算累积OS及累积支架通畅率。单因素分析采用Log-rank检验，并将单因素分析中 P 值<0.1的变量纳入Cox回归模型进行多因素分析。P <0.05为差异有统计学意义。

 结  果 

1. 并发症发生情况：

两组术后并发症发生率分别为17.2%（10/58）和18.3%（9/49），两组比较差异无统计学意义（ P =0.974）。严重并发症两组各有3例，发生率为5.6%（6/107）。研究组1例术后发生严重的胆道感染合并败血症，经抗感染治疗后痊愈，1例术后发生腹腔出血，经肝动脉栓塞治疗后止血，1例术后发生右侧血性胸腔积液，经引流、对症治疗后痊愈，对照组 2例术后发生急性胰腺炎，经抗感染、抑制胰液、对症治疗后痊愈，1例术后发生腹腔出血，经肝动脉栓塞治疗后止血。轻微并发症均为轻度的胆道感染，其中研究组7例，对照组6例，经抗感染治疗后痊愈。所有患者均未发现支架、¹²⁵I粒子链移位及断裂现象。

2.手术及治疗情况：

107例患者共植入131个支架，其中植入 1 枚支架的患者 83 例（图 2），植入2枚支架的患者24例。7例 Bismuth Ⅲ和Ⅳ型患者行左、右双侧胆管支架及¹²⁵I粒子链（图3），另9例患者经右前、右后支胆管在肝脏同一侧分别植入支架及¹²⁵I粒子链。每个患者植入 ¹²⁵I粒子数为（25.2±6.4）颗（12～42颗）。术后1个月2组患者肝功能指标血清 TBil、ALT、AST 水 平 均 显 著 降低（ P <0.001，表2）；术后1个月研究组患者血清CA19-9水平相比术前显著降低（ P =0.031），而对照组治疗前后血清CA19-9水平差异无统计学意义（ P =0.754）；术后1个月2组患者治疗前后血清AFP水平对比无统计学差异（研究组 P =0.627，对照组 P =0.515）。研究组胆道支架及¹²⁵I粒子链植入后24例患者接受了进一步治疗，对照组单纯胆道支架植入后23例患者接受了进一步治疗，包括肝动脉化学治疗栓塞、影像引导局部病灶消融及¹²⁵I粒子植入（图4）、靶向药物、免疫检查点抑制剂、化学治疗及中药治疗等。

3. 支架通畅时间及生存期评价：

研究组支架中位通畅时间为（10.0±1.6）个 月（95% CI ：8.2～12.5）；对照组则为（5.2±0.4）个月（95% CI ：4.1～6.0），两组比较差异有统计学意义（ P <0.001，图5A）。研究组有15例患者支架堵塞后再次接受了PTCD治疗，对照组则有12例患者支架堵塞后再次接受了PTCD 治疗。研究组中位OS为（11.2±1.8）个月（95% CI ：9.2～12.8），对照组则为（8.0±1.1）个月（95% CI ：8.0～12.8），2组比较差异有统计学意义（ P <0.001，图5B）。

4. 预后危险因素分析：

单因素及多因素分析显示经皮胆道支架联合¹²⁵I 粒子链植入治疗（HR =0.19，95% CI ：0.11～0.33，P <0.001；HR =0.12，95% CI ：0.07～0.23，P <0.001）及术后继续抗肿瘤治疗（ HR =0.46，95% CI ：0.28～0.77， P =0.003；HR =0.24，95% CI ：0.13～0.44， P <0.001）是影响术后胆道支架通畅的独立危险因素（表3）。单因素及多因素分析显示术前 PTCD 治疗（ HR =0.59，95% CI ：0.38～0.93，P =0.022；HR =0.41，95% CI ：0.24～0.68，P =0.001）、胆道支架联合¹²⁵I粒子链植入治疗（ HR =0.41，95% CI ：0.26～0.64， P <0.001；HR =0.24，95% CI ：0.14～0.41， P <0.001）及术后继续抗肿瘤治疗（ HR =0.49，95% CI ：0.31～0.77，P =0.002；HR =0.35，95% CI ：0.21～0.57， P <0.001）是影响OS的独立危险因素（表3）。

 讨  论 

对于不可切除的MOJ，各种方法解除胆道堵塞是姑息治疗的重要措施。胆道支架植入因恢复正常的胆汁引流，现已成为 MOJ 姑息性治疗首选的方法［15-17］。然而，由于肿瘤快速进展，容易导致支架狭窄至引流失效，进而影响患者的生存［17］。因此，支架植入术后再狭窄的防治一直是近年来临床研究的热点。

放射性¹²⁵I粒子是近年发展起来的新型微低剂量率粒子源，半价层为1.7 cm，半衰期为59.43 d，可以持续释放低剂量γ射线，持续照射肿瘤细胞有丝分裂各期，诱导肿瘤细胞凋亡，从而控制肿瘤生长。动物实验发现，¹²⁵I粒子近距离腔内照射可使胆道组织发生上皮细胞坏死和炎性细胞浸润，但受损上皮可在60 d左右修复，且未发现周围组织明显的放射性损伤［18］。多项临床研究表明胆道粒子植入的不良反应有胆道感染、胰腺炎、穿刺道出血、胆汁漏、粒子条移位等，但未见危及生命的严重并发症［11-12，19］。本研究组有3例严重并发症，与胆道穿刺和支架植入有关，其余7例均为轻微胆道感染，没有发生局部如消化性溃疡、穿孔、狭窄及胃十二指肠炎等危及患者生命的并发症，因此¹²⁵I粒子近距离腔内照射治疗安全可靠。

本研究 2 组患者胆道植入术后 1 个月血清TBil、ALT、AST水平明显低于术前，表明两种方法均能有效地达到胆道引流的目的。单纯胆道支架植入对周边肿瘤的生长无抑制作用，加之支架刺激引起的胆道内膜增生及胆泥形成等因素，易导致胆道支架失能发生胆道再狭窄［20-21］。植入¹²⁵I粒子链在肿瘤及胆道局部长时间发挥有效的放射治疗，可有效控制局部肿瘤进展及支架引起的肉芽组织增生，研究的结果表明支架联合¹²⁵I粒子链植入可显著地延长支架通畅时间、提高患者的生活质量。多因素分析结果也表明支架联合近程放疗是影响患者长期生存的独立危险因素，进一步证明了联合治疗较单纯支架治疗更能延长患者的生存期。

对于肝门部胆管癌Bismuth Ⅲ和Ⅳ型，选择单支架还是双支架一直存在争议［22］。一项多中心、前瞻性随机对照研究显示：晚期无法行手术治疗的肝门部胆管癌患者，在生存率和支架通畅性方面，双侧支架较单侧支架更有效［23］ 。Liberato 等 ［24］ 研究表明，肝门部胆管癌患者双支架植入术后胆道再梗阻发生率为 5/42（11.9%），明显优于单支架植入的11/35 （31.4%）。本研究7例 Bismuth Ⅲ和Ⅳ型梗阻患者分别经左、右胆管分支行双侧胆道支架和¹²⁵I粒子链植入，患者黄疸消退明显，术后PTCD引流管造影及1、3、6个月复查影像均提示支架均通畅。9例患者因手术切除左半肝或左肝太小引流价值相对较小，而右前支、右后支胆管因癌浸润相互不沟通，通过穿刺右前和右后胆管行双胆道支架和¹²⁵I粒子链植入，也取得良好的效果。

本研究表明患者OS和在胆道支架、¹²⁵I粒子链植入前是否行PTCD引流有关，说明对一些胆道阻塞时间较长、一般情况较差或黄疸较重的患者，通过先行 PTCD引流，改善患者的一般情况、可能更有利于患者的预后。影响OS的另外一个因素是患者是否接受进一步抗肿瘤治疗，尽管本研究涉及恶性肿瘤种类较多，但研究结果显示，在胆道支架和¹²⁵I粒子链植入后针对不同的肿瘤采取适宜的治疗方法更有利于患者的预后，可以显著地延长患者的生存期。

本研究的不足之处在于这是一项回顾性多中心对照研究，样本量仍然不够，因此需要进一步的随机对照试验和多中心研究扩大样本量，以提高证据等级。

本研究结果表明胆道支架联合¹²⁵I粒子链近程放疗治疗恶性梗阻性黄疸具有良好的安全性和有效性，既能迅速改善黄疸，又能有效行局部抗肿瘤治疗，显著延长患者生存时间和支架通畅时间。术后接受进一步抗肿瘤治疗也是影响支架通畅和OS的预后因素。

参考文献

[1] Krokidis M, Hatzidakis A. Percutaneous minimally invasive

treatment of malignant biliary strictures: current status[J].

Cardiovasc Intervent Radiol, 2014, 37(2): 316-323. DOI:

10.1007/s00270-013-0693-0.

[2] Bismuth H, Castaing D, Traynor O. Resection or palliation:

priority of surgery in the treatment of hilar cancer[J]. World J

Surg, 1988, 12(1):39-47. DOI: 10.1007/BF01658484.

[3] Pu LZ,Singh R,Loong CK,et al.Malignant biliary obstruction:

evidence for best practice[J]. Gastroenterol Res Pract, 2016,

2016: 3296801. DOI: 10.1155/2016/3296801.

[4] Lorenz JM. Management of malignant biliary obstruction[J].

Semin Intervent Radiol, 2016, 33(4): 259-267. DOI: 10.1055/

s-0036-1592330.

[5] Gamanagatti S,Singh T,Sharma R,et al.Unilobar versus bilobar

biliary drainage: effect on quality of life and bilirubin level

reduction[J]. Indian J Palliat Care, 2016, 22(1): 50-62. DOI:

10.4103/0973-1075.173958.

[6] Zhang X,Wang X,Wang L,et al.Effect of covered self-expanding

metal stents compared with multiple plastic stents on benign biliary

stricture: a meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2018,97(36):

e12039. DOI: 10.1097/MD.0000000000012039.

[7] Son RC, Gwon DI, Ko HK, et al. Percutaneous unilateral

biliary metallic stent placement in patients with malignant

obstruction of the biliary hila and contralateral portal vein

steno-occlusion[J]. Korean J Radiol, 2015, 16(3): 586-592.

DOI: 10.3348/kjr.2015.16.3.586.

[8] 李臻, 李娅, 李腾飞, 等. 金属胆道支架治疗恶性梗阻性黄疸

的临床疗效[J]. 中华肝脏病杂志, 2012, 20(11):843-847.

DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2012.11.009.

[9] Lu J, Guo JH, Zhu HD, et al. Safety and efficacy of irradiation

stent placement for malignant portal vein thrombus combined

with transarterial chemoembolization for hepatocellular

carcinoma: a single-center experience[J]. J Vasc Interv Radiol,

2017, 28(6): 786-794.e3. DOI:10.1016/j.jvir.2017.02.014.

[10] Zhang WC, Li JW, Li R, et al. Efficacy and safety of

iodine-125 radioactive seeds brachytherapy for advanced

non-small cell lung cancer-A meta-analysis[J]. Brachytherapy,

2018, 17(2):439-448. DOI: 10.1016/j.brachy.2017.11.015.

[11] Pang Q,Zhou L,Hu XS,et al.Biliary stenting alone versus biliary

stenting combined with (125)I particles intracavitary irradiation for

the treatment of advanced cholangiocarcinoma[J].Sci Rep,2019,

9(1):11348. DOI: 10.1038/s41598-019-47791-4.

[12] Jiao D, Zhou X, Li Z, et al. A newly designed biliary

brachytherapy drainage catheter for patients with malignant

biliary obstruction: a pilot study[J]. J Cancer Res Ther, 2020,

16(2):286-291. DOI:10.4103/jcrt.JCRT_804_19.

[13] Luo JJ,Zhang ZH,Liu QX,et al.Endovascular brachytherapy

combined with stent placement and TACE for treatment of

HCC with main portal vein tumor thrombus[J]. Hepatol Int,

2016,10(1):185-195.DOI:10.1007/s12072-015-9663-8.

[14] Saad WE, Wallace MJ, Wojak JC, et al. Quality improvement

guidelines for percutaneous transhepatic cholangiography, biliary

drainage, and percutaneous cholecystostomy[J]. J Vasc Interv

Radiol, 2010, 21(6):789-795. DOI: 10.1016/j.jvir.2010.01.012.

[15] Tsuyuguchi T, Takada T, Miyazaki M, et al. Stenting and

interventional radiology for obstructive jaundice in patients with

unresectable biliary tract carcinomas[J]. J Hepatobiliary Pancreat

Surg, 2008, 15(1):69-73. DOI:10.1007/s00534-007-1282-x.

[16] Meller MT, Arts GR, Dean JR. Outcomes in percutaneous

stenting of non-hepato-biliary/pancreatic malignant jaundice

[J]. Eur J Cancer Care (Engl), 2010, 19(5): 664-668. DOI:

10.1111/j.1365-2354.2009.01120.x.

[17] Zhu HD, Guo JH, Huang M, et al. Irradiation stents vs.

conventional metal stents for unresectable malignant biliary

obstruction: a multicenter trial[J]. J Hepatol, 2018, 68(5):

970-977.DOI:10.1016/j.jhep.2017.12.028.

[18] Chen Y,Wang XL,Yan ZP,et al.Damage to pig bile duct caused

by intraluminal brachytherapy using a (125)I ribbon[J].Acta

Radiol,2013,54(3):272-277.DOI: 10.1258/ar.2012.120214.

[19] Chi Z, Chen L, Huang J, et al. A novel combination of

percutaneous stenting with iodine-125 seed implantation and

chemotherapy for the treatment of pancreatic head cancer with

obstructive jaundice[J]. Brachytherapy, 2021, 20(1):218-225.

DOI: 10.1016/j.brachy.2020.09.009.

[20] Guo JH, Teng GJ, Zhu GY, et al. Self-expandable stent loaded

with 125I seeds: feasibility and safety in a rabbit model[J].

Eur J Radiol, 2007, 61: 356-361. DOI: 10.1016/j.

ejrad.2006.10.003.

[21] Guo JH, Teng GJ, Zhu GY, et al. Self-expandable esophageal

stent loaded with 125I seeds: initial experience in patients

with advanced esophageal cancer[J]. Radiology, 2008, 247:

574-581.DOI:10.1148/radiol.2472070999.

[22] 李明武, 武文彬, 殷占新, 等. 肝门部恶性胆道梗阻单、双侧

引流的荟萃分析[J]. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(2):118-123.

DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.02.009.

[23] Lee TH, Kim TH, Moon JH, et al. Bilateral versus unilateral

placement of metal stents for inoperable high-grade malignant

hilar biliary strictures: a multicenter, prospective, randomized

study (with video) [J]. Gastrointest Endosc, 2017, 86(5):

817-827.DOI:10.1016/j.gie.2017.04.037.

[24] Liberato MJ, Canena JM. Endoscopic stenting for hilar

cholangiocarcinoma: efficacy of unilateral and bilateral

placement of plastic and metal stents in a retrospective review

of 480 patients[J]. BMC Gastroenterol, 2012, 12: 103. DOI:

10.1186/1471-230X-12-103.