审查2022年7月27日[打印前的电子版]https://doi.org/10.3904/kjim.2022.1212022韩国家族性高胆固
醇血症管理的共识声明ChanJooLee1,MinjaeYoon2,Hyun-JaeKang3,ByungJinKim
4,SungHeeChoi5,In-KyungJeong6,Sang-HakLee1，并代表家族性高胆固醇血症工作组、韩国
脂质和动脉粥样硬化学会1首尔延世大学医学院Severance医院内科心内科；2首尔国立大学Bundang医院内科心血管中心，首尔国
立大学医学院，Seongnam；3首尔国立大学医院内科，首尔国立大学医学院；4首尔康步三星医院心内科，Sungkyunkwan首尔
大学医学院；5首尔国立大学Bundang医院内科，首尔国立大学医学院，Seongnam；6KyungHeeUniversit
yHospitalatGangdong,CollegeofMedicine,KyungHeeUniversity,S
eoul,Korea家族性高胆固醇血症(FH)是最常见的单基因疾病。由于心血管风险的显著升高，这种疾病的早期发现、诊断和正确处理至
关重要。在此，介绍了2022年韩国关于本病的指南。临床特征包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平严重升高、肌腱黄色瘤和早发冠状动
脉疾病。临床诊断标准包括LDLR、APOB或PCSK9的临床发现、家族史或致病性突变。适当怀疑具有典型特征的个体对筛查很有意义。已
知级联筛查是最有效的诊断方法。早期开始降脂治疗和控制其他危险因素很重要。一线药物治疗为他汀类药物，其次为依折麦布，必要时使用PCS
K9抑制剂。理想的治疗目标是减少50%且<70或LDL-C<55mg/dL（存在血管疾病时），尽管经常使用不太严格的目标
。纯合子FH的特征为未治疗的LDL-C>500mg/dL、自幼黄色瘤和家族史。在儿童中，根据标准进行诊断，包括与成人基本相似
的项目。女性需在受孕前停用降脂药物。关键词：遗传学；动脉粥样硬化；危险因素；脂质代谢；高脂蛋白血症Ⅱ型通讯作者：Sang-Hak
Lee，医学博士韩国首尔市首尔市首尔市延世大学医学院Severance医院内科心内科，50-1Yonsei-ro，Seodaem
un-gu03722电话：+82-2-2228-8460，传真：+82-2-2227-7732，电子邮箱：shl1106@y
uhs.achttps://orcid.org/0000-0002-4535-3745接收日期：2022年3月28日接受日期：20
22年5月26日该手稿由韩国内科学杂志和脂质和动脉粥样硬化杂志共同发表，便于分发。版权所有?2022韩国内科学会这是根据Creat
iveCommonsAttribution非商业许可证（http://creativecommons.org/licenses
/by-nc/4.0/）允许在任何介质中进行无限制的非商业性使用、分发和复制，前提是正确引用了原始工作。pISSN1226-33
03eISSN2005-6648http://www.kjim.org/http://www.kjim.org指南总结特征家族性
高胆固醇血症(FH)引起总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)严重升高，但一小部分受累个体存在特征性体格检查结果。风险FH患者
具有较高的心血管风险。传统风险计算器不适用于风险估计。诊断诊断前需排除其他继发性和原发性病因。荷兰或SimonBroome标准用
于诊断LDL-C≥190mg/dL或早发冠状动脉疾病(CAD)加CAD家族史或重度高胆固醇血症成人的FH。目前，基于这些标准诊断
FH似乎是最合理的。根据诊断目的应用标准（明确、很可能或可能）是合适的。基因检测包括三个基因，LDLR、APOB、PCSK9。然而
，即使不存在致病变体，也不能排除诊断。对于LDL-C≥190mg/dL且有FH相容家族史的成人，建议进行基因检测。筛选测定LDL
-C水平对于FH的早期发现和治疗至关重要。具有以下情况的个体需要考虑FH：早发CAD（男性<55岁或女性<60岁），或LDL-C重
度升高（成人>190mg/dL，儿童>150mg/dL），或自身或亲属肌腱黄色瘤，或早发心血管疾病家族史。当确诊为指示病例时，
家庭成员或亲属的级联筛查对早期发现新发病例。治疗FH确诊时早期降脂治疗(LLT)很重要。同时控制其他心血管危险因素至关重要。需要改
变生活方式。一线药物是他汀类药物，通常是高强度的。可加入依折麦布作为二线药物。如果患者在最大耐受剂量的他汀类药物/依折麦布联合治疗
下未达到LDL-C目标，则可添加PCSK9抑制剂。FH和动脉粥样硬化性心血管疾病或主要风险因素患者的理想LDL-C目标为<55
mg/dL，无这些疾病的患者为<70mg/dL。然而，50%的降低和不太严格的LDL-C水平经常被推荐为现实的第二最佳目标
。主要治疗目标是LDL-C降低50%且<100mg/dL。建议动脉粥样硬化性心血管疾病患者的LDL-C<70mg/dL
。纯合的采用欧洲诊断标准，并考虑DNA突变、LDL-C升高(>500mg/dL)、肌腱FH儿童期黄色瘤，及家族史。建议转诊至血
脂专家，需要定期筛查心血管并发症。早期和侵袭性LLT很关键，LDL-C目标与杂合子FH患者相同。特殊人群在儿童中，FH被诊断为LD
L-C升高（≥160mg/dL，但在突变阳性家族中可能较低）加上早发CAD或LDL-C升高家族史或基因检测阳性。青春期后可能需要
重复检测胆固醇。通过生活方式的调整，他汀类药物可以被认为从8岁到10岁达到LDL-C为135mg/dL。生活方式改变的女性在受孕
或哺乳前需要停用正在使用的降脂药物。对于重度FH孕妇，可考虑行胆汁酸结合树脂和/或LDL单采术。前言家族性高胆固醇血症（FH；在本
文中表示杂合子形式，除非另有定义）是最常染色体显性遗传模式的常见单基因遗传性疾病。报告频率约为1/200至1/500[1,2]。但
是，可能存在地区差异。韩国的确切患病率尚未报告，尽管可能与其他国家相似。FH病例自20世纪80年代以来在韩国已有报道[3,4]。L
DLR、APOB和PCSK9是致病变体(PV)的共同靶标，每个基因存在各种突变。还报告了其他罕见PV。表型与FH相容的患者的实质数
量显示无PV。因此，即使是遗传性疾病，临床诊断标准在其诊断中起着重要作用。一般情况下，没有统一的诊断标准，各个国家使用各种临床标准
。心血管风险升高高达10倍，且并发症如冠状动脉疾病(CAD)的发生早于一般人群[5]。早期积极降脂可以降低FH患者的心血管风险。因
此，积极筛查早期诊断非常关键。考虑到韩国人低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的分布，根据当前主要国外标准的临界值，预计大量个体被
诊断为FH。但韩国FH患者资料有限，医务人员和公众对FH的知晓率很低。因此，本文的目的是提供韩国FH的当前流行病学数据，并提高对该
疾病的认识、兴趣和早期检出率。此外，作者总结了专家共识，以指导FH的适当和更新治疗。作者已获得患者的知情同意。FH的临床和遗传特征
典型的体格检查结果是肌腱黄色瘤（图1A）和早发角膜弓。然而，其敏感性较低，许多受累患者没有这些临床表现。此外，踝关节外侧X线片可显
示增厚的跟腱（图1B）。简而言之，小腿骨与足底的夹角应为90度。成像距离为120cm，需要应用以下成像条件：50kV和5.0
mAs[6]。跟腱厚度和宽度可通过超声描记法测量（图1C）。测量通常在踝关节屈曲90度时进行，并使用水平和线性切片获得图像。韩国
FH登记研究2020表明，临床诊断为FH的患者的中位总胆固醇和LDL-C水平分别为306和221mg/dL，肌腱黄色瘤和CAD的
患病率分别为20%和19%。在登记的患者中，分别有60%、36%和3%的患者有重度高胆固醇血症、早发CAD和结节状黄色瘤家族史[7
]。在同一研究中，296例FH患者中有104例(35.1%)表现出PV。常见错义突变、拷贝数变异和移码突变（按频率排序）（图2A）
。LDLR变体最常见的位置是p.P685L（图2B）[7]。FH的心血管风险如果不治疗，杂合子FH(HeFH)患者在55岁（男性）
或60岁（女性）之前CAD风险升高高达10倍，尤其是明确或很可能类型的患者[5]。一项由韩国社会支持的研究AbC图1.
(A)跟腱黄色瘤侧位片。(B)踝关节外侧X线片示跟腱增粗。(C)超声表现为跟腱增粗（双箭头），水平位（左）和矢状位（右）。拷贝数变
异载脂蛋白b6%PCSK94%11%错义突变帧内插入缺失3%(_f)启动子5%拼接8%46%无义链8%A移码突变9%c.-136
C>Tc.313+2dupTc.313+1G>Ap.G98Sp.C95p.D90Np.D90Yp.W87R
p.R257Wp.C352Wp.L319C.941-1G>AC.941-2A>Gp.V523Mp.D492Np.R
595Qp.D589Np.H583Yp.S572fsc.2140+2T>cp.P685Lp.L682Fp.V797
Mp.S854fs5''1234567891011121314151617183''低密度脂蛋白受体p.
K107Rfsp.C121Gp.E140Kp.F153Sp.C173Wp.D221Np.D221Yp.E228c.
818-2A>Gp.A399Sp.A399Vp.Y400fsp.R406Wp.R416Wp.N439fsp.W443
p.M531_1542delp.T534_W53delp.G545Rp.E588fsp.D569Afsp.L568Vp.
D569Nc.1846-1G>Ap.D622Ap.T743fsc.2390-2A>Gp.V806fsp.D834fs患
者数量1245711CNV事件删除5''123456789101112131415161718
3''启动子，配体结合EGF前体同源性O-连接糖膜细胞质信号序列锚定尾载脂蛋白bp.R3527Wp.R3527Q5''123
456789101112131415161718192021222324253''26272829患者数
量15p.E32Kp.R215C123456789101112PCSK95''3''b患者数量2图2.(A)韩国患者家族
性高胆固醇血症相关基因中致病变异类型的频率。(B)每个基因上呈现的致病变体的位置和特征[7]。CNV，拷贝数变异；EGF，表皮生长
因子。脂质和动脉粥样硬化的安全性分析了全国230万人。中位随访期间的6.1岁，LDL-C为190-224、225-259者，和与L
DL-C<160mg/dL的患者相比，≥260mg/dL的患者心血管风险（心肌梗死、冠状动脉血运重建或缺血性卒中）高达2.
4倍。LDL-C水平≥190mg/dL的个体发生全因死亡的频率高达2.3倍[8]。在FH患者中使用众所周知的风险计算器估计心血管
风险是不合适的。这些患者的LDL-C水平较年轻时升高，这种计算可能导致低估风险[9]。在这方面，美国降脂治疗指南(LLT)将LDL
-C≥190mg/dL的个体归类为他汀类药物获益组，其心血管风险适合药物治疗[10]。2019年欧洲指南根据其他危险因素的存在将
FH患者分为极高危或高危人群[5]。这些因素包括传统因素，如年龄、男性性别、高血压、吸烟、LDL-C、动脉粥样硬化性心血管疾病病史
和体重指数[11]。韩国脂质和动脉粥样硬化学会支持的韩国登记研究同样报告-高血压和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是FH患者
临床结局的预测因素[12]。FH诊断临床诊断荷兰脂质诊所网络标准是全球最常用的标准（表1）[5]，SimonBroome标准也经
常使用（表2）[13]。目前，基于这些标准诊断FH似乎是最合理的。两个标准均包括LDL-C水平、体格检查结果（如结节状黄色瘤）、早
发CAD或重度高胆固醇血症家族史和DNA突变。少数国家有自己的临床诊断标准。在加拿大和日本，他们分析了模型，包括LDL-C水平、临
床结果和家族史，并确定了具有最佳灵敏度和特异性的标准[14,15]。韩国FH登记研究2020显示，根据荷兰或SimonBroom
e标准将患者分类为确定或很可能类型时，PV携带者的比例为50%-64%[7]。表1.荷兰脂质诊所网络FH诊断标准标准点1）家族史1
级亲属已知患有早发（男性<55岁；女性<60岁）冠状动脉或血管疾病，或1与已知LDL-C的相对程度>第95百分位数2）
临床病史早发冠心病患者早发脑或外周血管疾病患者21一级亲属患有腱性黄色瘤和/或角膜弓，或18岁以下儿童LDL-C>第95百分位
数2体格检查肌腱黄色瘤64）LDL-C（无治疗）>8.5mmol/L(325mg/dL)6.5–8.4mmol/L(251
–325mg/dL)5.0–6.4mmol/L(191–250mg/dL)4.0–4.9mmol/L(155–190mg
/dL)8531<45岁时的角膜弓45）DNA分析每组仅选择一个评分，最高适用，诊断基于“确定”FH的总评分数：>9分‘很可能
’FH：6-8分‘可能’FH：3-5分LDLR、APOB或PCSK9基因的功能性突变8FH，家族性高胆固醇血症；LDL-C，低密度
脂蛋白胆固醇；CAD，冠状动脉疾病。毫不奇怪，根据使用的标准，灵敏度和特异性呈负相关。因此，当应用确定类型的诊断标准时，识别患者的
效果可能较差。首选高灵敏度的标准进行患者筛查，而采用高特异性的标准进行级联筛查是合适的[16]。根据诊断目的灵活选择诊断标准可能是
有帮助的。目前，韩国FH独特诊断标准的数据不足。但是，韩国FH登记处2020分析了一般人群和FH患者的LDL-C分布，报告的总胆固
醇和LDL-C临界值分别为250和177mg/dL（图3A）。对于PV携带者，具有最佳灵敏度和特异性的总胆甾醇和LDL-C临界值
分别为325和225mg/dL（图3B）[7]。因此，这些值可用于韩国家族内FH或级联筛查。基因诊断尽管FH是一种遗传疾病，但对
少数疑似FH个体进行了基因检测。基因检测有利于(1)更明确的诊断，(2)细化风险评估和后续推广LLT，(3)使级联筛查更高效[17
]。一项回顾性研究表明，PV携带者的心血管风险是有猴体体征但无PV者的3倍[18]。如前所述，PV携带者的患病率可因临床诊断类型而
异。当一个人具有FH相容表型和家族史时，即使在基因检测中未发现PV，也不能排除FH诊断。这类病例可能是多基因起源的，技术上的先证者
-lems，LDLRAP1基因的常染色体隐性PV，或一个新基因的变体。FH基因检测的靶基因是LDLR、APOB和PCSK9。由于逐
渐降低成本，许多研究所最近利用新一代测序和缺失/重复分析对这三个基因进行了检测。与其他国家的数据相似，约10%的PV携带者存在拷贝
数变异，但这种类型的PV需要多重连接依赖性探针扩增或TaqMan方法进行验证[7]。当PV被识别时，正确解释它是否是一个致病变体是
至关重要的。关于LDLR变体的数据库很少。相关基因的致病性根据美国医学基因组学和基因组学学会和分子病理学协会的指导原则进行分类[1
9]。然而，许多报告的变异被解释为意义不确定的变异[20]。在这种情况下，可以使用家族内的共分离来检测变体功能（图4）[21]。基
因检测的候选者通常包括无其他次要原因时LDL-C≥190mg/dL的成人、LDL-C≥160mg/dL的儿童或青少年以及早发C
AD或重度高胆固醇血症家族史。由于费用部分由国家健康保险服务(NHIS)承担，卫生专业人员对FH的进一步认识和信息似乎增加了患者的
临床和基因诊断率。鉴别诊断还应排除其他继发性和原发性高胆固醇血症。继发性病因包括甲状腺功能减退症、肾病综合征、胆汁淤积、急性间歇性
卟啉病和药物制剂（如噻嗪类和表2.SimonBroomeFH诊断标准确诊FH如果他们具有下文定义的胆固醇水平和肌腱黄色瘤，或
一级或二级亲属中的这些体征或LDLR、APOB或PCSK9突变的基于DNA的证据可能的FH如果他们的胆固醇水平定义如下，并且至少符
合以下一项：胆固醇水平儿童成人TC>6.7mmol/L(260mg/dL)>7.5mmol/L(290mg/dL)LD
L-C>4.0mmol/L(155mg/dL)>4.9mmol/L(190mg/dL)MI家族史：2级亲属年龄<50岁
或1级亲属年龄<60岁高TC家族史：成人1级或2级亲属>7.5mmol/L(290mg/dL)或儿童、兄弟或姐妹年龄<16岁>
6.7mmol/L(260mg/dL)FH，家族性高胆固醇血症；MI，心肌梗死；TC，总胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇
。环孢素）[22]。主要病因包括谷甾醇血症和家族性混合性高脂血症。谷甾醇血症是一种罕见的遗传疾病，伴随着高水平的循环植物甾醇，由A
BCG5/8功能缺失突变引起，发生率为1/20万人。LDL-C水平可能不同，但在一些受累个体（如儿童）中非常高，并可能受到饮食的影
响。虽然确诊需要鉴别致病性突变，但缺乏谷甾醇检测和基因检测的设施可能是一个障碍[23]。家族性混合型高脂血症患者表现出高极低密度脂
蛋白和LDL-C水平以及低HDL-C水平。本节患病率为1/100～200。家族性高脂血症是早发冠心病的重要原因。尽管分子背景尚不确
定，但多基因原因是一种合理的机制，次要因素也可影响表型。患者的总胆固醇通常为200至400mg/dL，甘油三酯通常为200至60
0mg/dL，HDL-C通常为<40至50mg/dL和家族史。迄今为止，本病尚无标准定义，但最常见的线索是apoB(≥120
mg/dL)和甘油三酯(≥133mg/dL)同时升高[24]。0.015密度0.0100.005总胆固醇LDL-C≥250m
g/dL1002003004005006000.0150.0100.005一般人群(n=1,000)FH(n=296)FH
伴突变(n=104)≤177mg/dL0.000A(mg/dL)0.0000100200300400500(mg/d
L)1.00.8灵敏度0.60.40.2总胆固醇LDL-C224.6(0.665—0.712)AUC：0.745(0.686~
0.804)324.5(0.784—0.567)AUC：0.704(0.639-0.769)1.00.8灵敏度0.60.40.
20.0b1.00.80.60.40.20.0灵敏度0.01.00.80.60.40.20.0灵敏度图3.(A)一般人群和家族
性高胆固醇血症(FH)患者的血胆固醇水平分布。(B)总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及是否存在致病变体的受试者工作特征
曲线[7]。AUC，曲线下面积。FH筛查FH的患病率可能高于许多国家以前的报告，因为缺乏对其临床意义的认识导致诊断不足。关于FH的
指南和共识声明提到了筛查，尤其是级联筛查对FH早期诊断的重要性[6,17,25,26]。此外，他们建议根据国家具体情况和共识进行F
H筛查。测定LDL-C水平对于FH的早期检测和治疗至关重要，因为该疾病患者通常无症状，直至发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD
)。2018年韩国血脂异常指南建议对年龄≥21岁且具有其他风险因素（即心血管疾病和重度血脂异常家族史）的成人普遍筛查血脂异常，每4
-6年一次[27]。但如果一个人有心血管危险因素家族史，可在任何年龄进行血脂检查。老年CAD患者需要考虑FH男性<55岁，女性
<60岁，或重度LDL-C升高（成人>190mg/dL，儿童>150mg/dL），或自身或亲属肌腱黄色瘤，或早发心
血管疾病家族史[5,27]。皮肤黄色瘤、黄色瘤或早发角膜弓的个体也应考虑进行FH筛查。然而，许多FH患者在怀疑患有FH之前服用降脂
药物。因此，患者倾向于延迟检测。在这方面，提高卫生专业人员对FH的认识，检查与本病相容的临床发现和家族史至关重要。众所周知，指示病
例家庭成员的级联筛查是新FH早期检测和治疗的最有效和成本效益最高的方法。级联筛查包括血脂和指示病例一级亲属的基因检测。组织良好的筛
查项目可以改善FH结局，许多国家正在引入适应每个国家的项目。普遍筛查是检测FH患者的另一种方法，在一些国家进行[13]。P05-
P01P05AP05-F02P05-F03bP5P05-F01P05-F02P05-F03性别/年龄M/48F/66F/19
M/17TC(mg/dL)TG(mg/dL)HDL-C(mg/dL)LDL-C(mg/dL)3862614029032116029
218145754489146994292Sanger测序p.D834Rfs/WT160CAGAGCATGA
Tp.D834Rfs/WT160CAGAGGATGATWT/WT160CAGAGGATGAGW
T/WT160CAGAGGATGAG图4.LDLRp.D834Rfs/-突变患者的谱系分析。(A)P05家系的简
化家系。右上箭头表示先证者；方块表示男性，圆圈表示女性。空心和实心符号分别表示未受影响和受影响的个体。星号表示接受临床检查和分子分
析的家庭成员。(B)临床检查数据和测序图谱。垂直箭头表示突变位点[21]。WT，野生型；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；HDL-C
，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇。FH的治疗当FH被诊断时，尽快启动LLT至关重要。同时控制其他心血管危险因素
是必不可少的，因为FH治疗的主要目的是预防ASCVD。非药理学治疗，如治疗性饮食调整和运动，在很大程度上与其他血脂异常指南相似[1
3,27]。简而言之，需要限制总脂肪、饱和脂肪、反式脂肪酸、胆固醇、碳水化合物、糖和酒精的摄入量，并建议其限度。相反，建议积极摄入
富含纤维的食物、全谷物和多谷物、蔬菜、鱼类和新鲜水果。建议定期进行有氧运动和抗阻运动[27]。建议每周进行4-6次至少30min
的中等强度有氧运动，每周至少进行2次有规律的抗阻运动。一线药物治疗是他汀类药物，通常以高强度给药。许多患者使用他汀类药物单药治疗可
能无法达到LDL-C目标，可加用依折麦布作为二线药物。如果患者在他汀类药物加依折麦布最大耐受剂量下未达到目标，则可添加PCSK9抑
制剂（表3）[5,15,28,29]。韩国脂质和动脉粥样硬化学会支持的一项研究发现，在韩国FH患者中，LDL-C<100mg
/dL的达标率或最大剂量他汀类药物/依折麦布联合治疗使LDL-C降低50%的达标率并不高[30]。值得注意的是，对LLT的反应可能
受到个体FH相关基因型的影响[31]。他汀类目前，大多数国际指南推荐最大耐受剂量的他汀类药物作为FH患者的一线治疗（表3）[5,2
9]。没有随机临床试验表3降脂治疗药物的推荐药物建议2019欧洲2018美国人2018韩国人他汀类药物达到LDL-C目标的最大耐受
剂量。III依折麦布当未达到LDL-C目标时，与他汀类药物联合治疗。IIIa期IIa期在他汀类药物不耐受的情况下。IIa期IIa期
PCSK9抑制剂在具有极高风险的二级预防中a尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物/依折麦布，但高LDL-C仍持续存在。IIIa期IIb
期在FH和极高风险a的一级预防中尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物/依折麦布，但高LDL-C仍持续存在。IIIb期在他汀类药物不耐受
的情况下IIb期胆汁酸结合树脂当未达到LDL-C目标时，与他汀类药物联合治疗。IIb期IIb期在他汀类药物不耐受的情况下IIb期I
Ia期I类推荐是指“推荐或指明的”，并定义为有证据和/或普遍同意给定的治疗是有益的。II类推荐定义为对给定治疗的有效性有相互矛盾的
证据和/或意见分歧。IIa类是指“应予以考虑”，定义为证据/观点的权重有利于有效性。IIb类是指“可以考虑”，定义为证据不能很好地
确立疗效。LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；PCSK9，前蛋白转化酶subilisin/kexin9型；FH，家族性高胆固醇血症。
a在欧洲指南中，极高危人群定义为有记录的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、伴有靶器官损害或≥3个主要危险因素的糖尿病(DM)
、病程长的1型DM、重度慢性肾病（估计的肾小球滤过率[eGFR]<30mL/min/1.73m2）、计算的SCORE（估计欧
洲10年心血管疾病风险的风险评估模型）≥10%或伴有ASCVD或主要危险因素的FH。在美国指南中，未来ASCVD事件的极高风险定义
为多个主要ASCVD事件或一个主要事件和多个高风险疾病，如下所示。主要ASCVD事件包括近期急性冠脉综合征、心肌梗死或缺血性卒中史
和症状性外周动脉疾病。高风险疾病包括年龄65岁、杂合子FH、冠状动脉血运重建史、DM、高血压、慢性肾病(eGFR15-59mL
/min/1.73m2)、当前吸烟、尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布，但LDL-C持续升高≥100mg/dL和充血性
心力衰竭病史。在韩国指南中，极高危人群定义为冠状动脉疾病、动脉粥样硬化性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作以及外周动脉疾病。研究了他汀类
药物在FH患者中的作用。然而，一项来自荷兰的队列研究显示，FH患者接受低于现行指南剂量的他汀类药物治疗，冠心病风险降低76%[32
]。此外，一项来自荷兰的回顾性研究表明，中高强度他汀类药物治疗可使CAD发生率和死亡率降低50%[33]。此外，荟萃分析提供了强化
他汀类药物治疗获益的证据[34]。依折麦布最新指南推荐该药物作为LLT的二线药物（表3）。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，当与中等
强度的他汀类药物联合使用时可减少心血管事件[35]。另一项研究表明，与他汀类药物单药治疗相比，他汀类药物和依折麦布联合治疗可诱导斑
块消退[36]。他汀类药物/依折麦布联合治疗导致LDL-C大幅降低（较基线降低≥50%），是相对安全的LLT工具[37]。PCSK
9抑制剂-单克隆抗体这些药物被推荐用于FH患者，当使用最大耐受剂量他汀类药物/依折麦布后未达到LDL-C目标时，这些药物的风险非常
高（表3）。在高危受试者中采用PCSK9抑制作用进行的进一步心血管结局再研究(FOURIER)[38]和Alirocumab治疗期
间急性冠脉综合征后的心血管结局评价(ODYSSEY-Outcomes)[39]的结果显示了evolocumab和Alirocuma
b的心血管获益，为FH患者使用抗PCSK9抗体提供了科学依据。这些药物降低LDL-C的百分比不小于无FH患者[5]。他汀类药物不耐
受的患者也考虑使用这些药物。然而，它比其他口服药物更昂贵，考虑到成本效益，在特定风险组中确定适当的LDL-C水平以开始抗PCSK9
抗体治疗是困难但重要的[29,40,41]。胆汁酸结合树脂对于重度高胆固醇血症，可考虑加用该药物（表3）。尽管胆汁酸结合树脂具有降
低LDL-C的作用，但由于没有临床结局研究，其使用受到限制。其他和新兴治疗Mipomersen是一种寡核苷酸衍生物，可结合apoB
mRNA，抑制所有含apoB脂蛋白的产生。其作用与LDLR表达无关，已被开发为辅助药物，特别是对于纯合子FH(HoFH)患者。在
这些患者中，mipomersen使LDL-C水平降低了21%。不良事件包括注射部位反应、肝酶升高和肝脏脂肪含量增加[42]。然而，
目前在韩国不可用。洛美他派是一种微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂，可减少高尔基体中含载脂蛋白b的脂蛋白的组装和分泌。洛美他派可使HoF
H患者的LDL-C降低38%~50%[43]。它以与LDLR无关的方式降低LDL-C水平，并导致肝脏甘油三酯蓄积和肝脂肪变性，以及
肝酶升高。但是，该药物在韩国不可用。Inclisiran是一种合成的小干扰RNA，可抑制PCSK9合成，在降低LDL-C水平方面高
度有效。在HeFH的临床试验中，与安慰剂相比，它使LDL-C降低了48%，不良事件发生率相似[44]。预期较长的给药间隔可增加患者
的依从性。然而，该药物尚未在韩国上市。血管生成素样3(ANGPTL3)是一种抑制脂蛋白和内皮脂肪酶的蛋白。Evinacumab是一
种针对ANGPTL3的抗体，在2期和3期临床试验中，可使HeFH[45]和HoFH[46]患者的LDL-C和甘油三酯水平分别降低高
达56%。脂蛋白单采是去除脂蛋白的方法对于降脂反应不足以对药物产生影响的患者，这一点非常重要。偶有用于HoFH或严重HeFH患者。
当应用时，LDL-C降低50%至70%。然而，由于其侵入性，患者的生活质量可能受到负面影响[5]。LDL-C目标在有ASCVD或其
他危险因素的患者中，理想目标为<55mg/dL，在无ASCVD或危险因素的患者中，理想目标为<70mg/dL[5]。然
而，在许多情况下，即使在3药联合治疗后也难以达到这些目标[47]，在ASCVD或有主要风险因素的患者中，LDL-C水平降低50%且
<70mg/dL，在无这些疾病的患者中<100mg/dL被推荐为许多其他指南中的现实第二最佳目标[6,28,48]。在
一项由韩国脂质和动脉粥样硬化学会支持的研究中对重度高胆固醇血症患者进行硬化分析发现，他汀类药物治疗后达到LDL-C<100m
g/dL的患者的心血管风险低于未达到该水平的患者[8]。纯合子FHHoFH是一种罕见但危及生命的疾病。HoFH的患病率约为1/10
0万。但近期报道为1/16万～30万[9]。由于HoFH患者血管对脂质的暴露比HeFH患者严重，因此20岁以下CAD的发生率并不少
见。临床表现为广泛的黄色瘤、明显的早发和进展性心血管疾病和未经治疗的LDL-C水平>500mg/dL或经治疗的LDL-C水平
≥300mg/dL。许多患者在20岁前发生CAD和主动脉瓣狭窄，可在30岁前死亡。在儿童中，早期症状和体征通常与主动脉瓣狭窄和返
流相关，这是由于胆固醇在瓣膜处的侵入性蓄积所致[25]。诊断最广为人知的HoFH诊断标准来自2014年欧洲动脉粥样硬化学会FH共识
小组[25]。包括DNA突变、LDL-C水平、体格检查结果和家族史（表4）。然而，严格应用基因诊断标准可能会影响药剂的保证获益。如
果临床表现介于HoFH和HeFH之间，则认为遗传分析可确认临床诊断，便于检测家庭成员，并辅助诊断[25,49]。监测疑似诊断的患者
需要转诊至综合管理专家。建议定期筛查CAD或主动脉疾病。患者应在诊断时接受心血管评价，随后每5年进行一次超声心动图评价、负荷试验和
计算机断层扫描冠状动脉造影（如可用）。需要紧急教育，建议每6个月进行一次临床评估。治疗儿童期HoFH的早期发现是至关重要的。HoF
H的治疗目的是尽早开始LLT，并获得尽可能低的胆固醇水平。成人、儿童和ASCVD患者的治疗目标分别为100、135和70mg/d
L。生活方式改变、他汀类药物/依折麦布和脂蛋白单采（如可用）对治疗至关重要。建议在5岁或至少8岁时进行脂蛋白单采。可以添加新的治疗
药物，如PCSK9抑制剂、洛美他派或米泊美生。韩国食品药品监督管理局批准PCSK9抑制剂用于HoFH，而mipomersen和lo
mitapide在韩国尚不可用。Evinacumab是一种抗ANGPTL3抗体，已在一些国家获批用于治疗HoFH。其他心血管危险因
素的控制很重要，需要考虑阿司匹林。特殊人群FH儿童诊断在儿童中，根据表型标准诊断FH，包括LDL-C升高加早发CAD家族史和/或L
DL-C升高或基因检测阳性[50]。在有上述家族史的儿童中，可接受的临界值为≥160mg/dL。如果父母知道表4.HoFH的EA
S诊断标准1）在LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1或2）未经治疗的LDL-C>13mmol/L(500mg/d
L)或经治疗的LDL-C>8mmol/L(300mg/dL)a伴：年龄<10岁时皮肤或肌腱黄色瘤或双亲中与HeFH一致
的未经治疗的LDL-C升高EAS，欧洲动脉粥样硬化学会；HoFH，纯合子家族性高胆固醇血症；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HeF
H，杂合子家族性高胆固醇血症。a这些LDL-C仅是指示性的，较低水平，尤其是在儿童或接受治疗的患者中，并不排除HoFH。遗传缺陷，
患儿LDL-C的诊断水平可较低。疑似患有FH的儿童需要从5岁开始筛查。如果可能，当家族中发现致病性突变时，建议对儿童进行基因检测。
由于青春期胆固醇水平可能发生变化，因此应在该阶段后重复检测以确认FH。应尽早进行儿童HoFH的筛查。治疗应教育FH患儿采取适当的饮
食，并在8～10岁时接受他汀类药物治疗。在开始药物治疗时考虑儿童的表型，尤其是LDL-C水平。LDL-C目标水平为<135mg
/dL[5]。他汀类药物治疗应从低剂量开始，并增加剂量以达到目标。2021年，美国食品药品监督管理局批准抗PCSK9抗体evolo
cumab[51]用于10岁以上FH患儿的添加治疗。妊娠避孕和妊娠是FH妇女的关键问题，应进行适当的讨论。激素避孕药通常是禁忌的，
首选其他的避孕方法。希望怀孕的女性需要接受咨询和心血管评估。建议改变生活方式以控制血脂。尽管最近的一些数据否认了他汀类药物致畸性的
担忧，但不能排除对胎脑成熟的轻微影响[52]。正在使用的降脂药物需要在受孕或哺乳前1-3个月停药[6]。对于重度FH女性，可以考虑
使用胆汁酸结合树脂和/或LDL血浆分离[5]。然而，目前还没有正式推荐的LDL-C水平用于起始药物或靶点。利益冲突未报告与本文相关
的潜在利益冲突。确认这项工作得到了韩国脂质和动脉粥样硬化学会的支持。资助者不参与研究设计、数据收集和分析、发表决策或手稿编写。参考
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