 编者按 北京时间8月29日晚，权威衰老杂志Nature Aging正式刊发德国马普衰老研究所Linda Partridge教授团队的全新突破性成果：仅需在生命早期短暂使用雷帕霉素，即可收获与长期使用该药物相同的延寿效果[1]。  针对该项重磅发现，时光派早在研究尚处预印阶段便开始关注，并十分荣幸邀请到研究作者之一、我国学者陆炯明博士开展点评（详情可见文末）。 今日，我们根据研究正式发布内容，对全文重新梳理，以飨读者。  自20世纪70年代于复活节岛土壤内被发现以来，雷帕霉素被证实具有抗真菌、免疫抑制功能，并在1999年由FDA批准上市，后在制药巨头辉瑞的运筹帷幄下，作为器官移植后的抗排异药物被广泛使用。 就是这样一个本职为抗排异的药物，却在接二连三的科学报道中被证实，可通过调控生物体与物质代谢、细胞生长相关的经典通路——mTOR，显著延长果蝇、线虫、小鼠等一众模式生物寿命[2]，甚至在部分生物已“无力回天”的老年时期使用，仍有不错的效果[3-6]。  图注：从小鼠约20个月后开始喂食雷帕霉素，也能显著延长其中位寿命。图源[6] 然而，长期使用雷帕霉素，血小板减少及伤口愈合能力、葡萄糖耐受性下降，都是其十分常见、不可忽视的副作用[7]。探索合适的给药时间，是其使用中需攻克的重要关口。  身处欧洲大陆基础科研实力最强院所之一的德国马普衰老研究所，Linda Partridge教授及其团队也关注到雷帕霉素实际应用中的问题。 在果蝇试验中，团队成员们发现，相比果蝇生命后期再进行药物干预，在它们刚成年后就使用雷帕霉素，抗衰效果大幅飞升，可实现与长期用药几乎完全不差的延寿效果，最短仅需使用15天 (雷帕霉素以200μM添加至果蝇食物中)。  图注：在果蝇生命不同时期给予雷帕霉素，延寿效果有显著差异 并且，试验同时还发现，在生命早期短暂使用雷帕霉素，能够通过降低肠道细胞损伤、减缓上皮细胞的更新周期，防止与衰老相关的肠道干细胞耗竭、发育不良与屏障功能丧失，对肠道产生持久保护，久到效果完全不输长期给药，身体仿佛形成了对雷帕霉素的“记忆”。  图注：在果蝇成年早期进行短暂的雷帕霉素治疗，可延长寿命并保持肠道功能，且与长期治疗没有差别 而这种对雷帕霉素形成“长期记忆”的能力，可并非果蝇独有，当试验对象升级成更高级的哺乳动物小鼠时，仍然神话继续。 从小鼠刚成年3个月大起，对其进行3个月短暂雷帕霉素治疗(14ppm)，对比长期用药组，同样发现两组间无差别的改善效果：与衰老相关的肠道通透性改变被逆转，肠道上皮细胞再生能力得以维持。  图注：短期雷帕霉素治疗可维持肠道屏障功能与再生能力，疗效与小鼠长期治疗相同  只需青壮年时期短暂使用，即可获益终生，这一重大发现为雷帕霉素的实际抗衰应用提供了新途径。那么，这“大隐于市”的“雷帕霉素记忆”密码究竟为何？ 是mTOR通路下游的直接靶标核糖体蛋白S6K[8]么？不然。因为即使过表达S6K蛋白，也无法通过激活mTORC1，实现雷帕霉素短暂使用、收效久久。 接下来，学者们又将目光转向了通路中的另一关键因素——自噬。即便是“三天打鱼两天晒网”式用药（雷帕霉素使用15天，停药10天），果蝇肠道内仍能保持很高的细胞自噬通量，短期雷帕霉素使用持续激活了自噬过程。  图注：短期雷帕霉素治疗诱导了持久的自噬激活 当人为阻断肠道细胞自噬过程后，无论短期使用或慢性给药，雷帕霉素曾经的延长寿命、增强肠道屏障等衰老改善效果都不复存在，同时，“雷帕霉素记忆”也被完全消除。  图注：相比对照组，自噬过程被消除的果蝇无法从使用雷帕霉素中获益 并且，在不给予药物、单独长期激活自噬的情况下，也能起到与短期雷帕霉素治疗相同程度的延寿益处。玄妙背后，自噬原是王者。 图注：短期Atg1过表达可诱导持久的自噬激活，寿命延长程度与短期雷帕霉素治疗相同 而进一步蛋白质组学上的分析，也最终揭示了“雷帕霉素记忆”的另一关键因子：溶酶体内的α-甘露糖苷酶V（LManV）。 这种存在于溶酶体中，参与支链氨基酸、碳水化合物代谢[9]的关键酶，可协同自噬，共同促进溶菌酶的分泌[10, 11]，改善肠道衰老特征。 图注：LManV的持续增加诱导了短暂雷帕霉素治疗后的自噬升高与肠道健康持久改善 据作者之一吕宇轩博士在采访时表示，无论从安全性，实用性，还是从经济角度来说，开发出适合的短期治疗衰老方案是未来趋势。这个短期雷帕霉素方案，可能会是广大不愿意大半辈子管住嘴，或长期花资金购买抗衰老产品人士的救星[12]。 作者点评 陆炯明 曾在德国马普衰老研究所开展博士后工作，师从该所建所所长、英国皇家协会副主席Linda Partridge教授，主攻营养与衰老的相关研究。 该研究极大的拓展了人们对雷帕霉素作为“延寿药”在不同年龄段作用的理解。与饮食限制相比，它不论在老年还是成年早期，都有更持续的健康长寿效果。同时，我们应该指出，该研究的理论指导意义远大于其具体的实践意义。因为在成年早期就使用健康衰老的干预措施（比如使用雷帕霉素），在衰老领域研究领域，也并不被大家鼓励。但是，这个研究非常清楚地告诉我们，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能会得到意想不到的长期健康效果。 【陆炯明团队诚聘博士后】 中科院上海营养与健康研究所陆炯明团队因工作需要，现公开招聘博士后，诚挚欢迎相关背景的优秀青年学者加入。 团队聚焦于阐述氨基酸诱导健康衰老的分子机制，开发新型的延长健康跨度和寿命的干预方式。课题组具体工作围绕以下三个方面： 1. 全面系统地解析单氨基酸干预在应激反应和健康衰老中的作用； 2. 研究氨基酸翻译、代谢和感应机制介导健康衰老的分子机理； 3. 揭示Sestrin活性调控机制，推进以Sestrin为靶点的转化研究。 上述几个方面各自独立又相互关联的研究，其成果将使衰老相关慢性疾病患者和正常衰老的人都受益，从而改善人口老龄化对医疗系统的挑战。 应聘方式： 有意申请者，可直接与导师联系（jmlu@sinh.ac.cn）投递简历等材料，或投递至HR邮箱hr@sinh.ac.cn（邮件主题请注明“应聘陆炯明研究组博士后”）。更多招聘信息和研究组介绍，请点击阅读原文，访问研究所官网。 相关要求： 具备独立开展科研工作的能力，有细胞、小鼠或计算生物学相关专业背景； 以第一作者在相关学术期刊发表过研究论文； 拥有良好的中英文表达和书写能力； 热爱科研，有责任心，具有良好的沟通能力和团队精神。 —— TIMEPIE —— 参考文献 [1] Juricic, P., Lu, Y. X., Leech, T., Drews, L. F., Paulitz, J., Lu, J., Nespital, T., Azami, S., Regan, J. C., Funk, E., Fröhlich, J., Grönke, S., & Partridge, L. (2022). Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy. Nature Aging. https:///10.1038/s43587-022-00278-w [2] Kaeberlein M. (2014). Rapamycin and ageing: when, for how long, and how much?. Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao, 41(9), 459–463. https:///10.1016/j.jgg.2014.06.009 [3] Li, J., Kim, S. G., & Blenis, J. (2014). Rapamycin: one drug, many effects. Cell metabolism, 19(3), 373–379. https:///10.1016/j.cmet.2014.01.001 [4] Flynn, J. M., O'Leary, M. N., Zambataro, C. A., Academia, E. C., Presley, M. P., Garrett, B. J., Zykovich, A., Mooney, S. D., Strong, R., Rosen, C. J., Kapahi, P., Nelson, M. D., Kennedy, B. K., & Melov, S. (2013). Late-life rapamycin treatment reverses age-related heart dysfunction. Aging cell, 12(5), 851–862. https:///10.1111/acel.12109 [5] Zhang, Y., Bokov, A., Gelfond, J., Soto, V., Ikeno, Y., Hubbard, G., Diaz, V., Sloane, L., Maslin, K., Treaster, S., Réndon, S., van Remmen, H., Ward, W., Javors, M., Richardson, A., Austad, S. N., & Fischer, K. (2014). Rapamycin extends life and health in C57BL/6 mice. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 69(2), 119–130. https:///10.1093/gerona/glt056 [6] Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. https:///10.1038/nature08221 [7] Blagosklonny M. V. (2019). Rapamycin for longevity: opinion article. Aging, 11(19), 8048–8067. https:///10.18632/aging.102355 [8] Magnuson, B., Ekim, B., & Fingar, D. C. (2012). Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks. The Biochemical journal, 441(1), 1–21. https:///10.1042/BJ20110892 [9] Hansen, G., Berg, T., Riise Stensland, H. M., Heikinheimo, P., Klenow, H., Evjen, G., Nilssen, Ø., & Tollersrud, O. K. (2004). Intracellular transport of human lysosomal alpha-mannosidase and alpha-mannosidosis-related mutants. The Biochemical journal, 381(Pt 2), 537–546. https:///10.1042/BJ20031499 [10] Cadwell, K., Liu, J. Y., Brown, S. L., Miyoshi, H., Loh, J., Lennerz, J. K., Kishi, C., Kc, W., Carrero, J. A., Hunt, S., Stone, C. D., Brunt, E. M., Xavier, R. J., Sleckman, B. P., Li, E., Mizushima, N., Stappenbeck, T. S., & Virgin, H. W., 4th (2008). A key role for autophagy and the autophagy gene Atg16l1 in mouse and human intestinal Paneth cells. Nature, 456(7219), 259–263. https:///10.1038/nature07416 [11] Bel, S., Pendse, M., Wang, Y., Li, Y., Ruhn, K. A., Hassell, B., Leal, T., Winter, S. E., Xavier, R. J., & Hooper, L. V. (2017). Paneth cells secrete lysozyme via secretory autophagy during bacterial infection of the intestine. Science (New York, N.Y.), 357(6355), 1047–1052. https:///10.1126/science.aal4677 [12] https://mp.weixin.qq.com/s/8oayXY_t9pU6_ymjj8JNag |
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