《中国分子心脏病学杂志》| 致心律失常性心肌病的诊断治疗流程

王方超医生 2022-08-31 发布于重庆

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致心律失常性心肌病的诊断治疗流程

秦莹 ¹ 孙筱璐 ¹ 王东 ¹ 许连军 ¹ 张沫 ¹ 王丽梅 ¹ 吴桂鑫 ¹ 王继征 ² 蒋文 ¹ 王红月 ³ 宋雷 ^1,2 康连鸣 ^1*

【关键词】 致心律失常性心肌病；诊断；治疗；桥粒蛋白；猝死；阜外分型

致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM）是指不能用缺血性、高血压性或瓣膜性心脏病解释的一类导致心律失常的心肌疾病，以心室心肌被纤维脂肪组织进行性替代、右心室扩大、室壁变薄、室壁瘤为病理特征，以室性心律失常和心脏性猝死（sudden cardiac death, SCD）、心力衰竭为主要表现，是年轻人和运动员猝死的重要原因。由于主要累及右心室，既往被称为致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）。近年来发现 56% 的患者可累及双侧心室，部分患者表现为左心室受累为主，并导致左心室 / 双心室功能障碍和心律失常，因此 2011 年美国心律学会（Heart Rhythm Society, HRS）和欧洲心脏节律协会（European Heart Rhythm Association, EHRA）制定的《离子通道病和心肌病基因检测共识》中增加了 ACM 这一名称，并很快被广泛接受。

目前对 ACM 的诊断仍依据 2010 年国际特别组（International Task Force, ITF）发布的针对 ARVC 的诊断标准，从心脏结构影像学、组织学、心电图、心律失常特点、基因等方面进行评价。队列研究表明，ACM 在人群中的患病率为 1/5000~1/2000，临床症状常于 30~40 岁开始出现，心律失常常出现于心脏结构改变之前。

致病机制中，ACM 主要由编码桥粒蛋白的基因突变引起，大多数表现为常染色体显性遗传，超过半数以上的患者能够检测到携带一个或多个桥粒基因突变，但表型不完全外显，其外显率因基因变异的不同而有差异。这些基因包括 PKP2 、DSP 、DSG2 、DSC2 和 JUP ，其中成人中 PKP2 为主要突变基因，占总突变的 25%~40%。在儿童和青少年中以 DSP 突变为主。近年来发现，黏着连接相关基因（如CDH2 和CTNNA3 ）及非细胞连接相关基因（如细胞骨架、钠钙离子调控及信号通路相关基因）突变也可导致 ACM。

诊断流程

1.1 病史及查体

询问患者症状，心律失常症状包括心悸、黑矇、晕厥、心肺复苏史，出现心力衰竭时会出现呼吸困难、乏力、腹胀、食欲不振、水肿等。查体需注意肺部啰音、肢体水肿、腹水等体征。须详细询问家族史，尤其是猝死家族史、家族基因突变检出情况，列出家系图。

1.2 辅助检查

根据 2010 年ITF 发布的 ARVC 诊断标准（表 1），

可完善 12 导联心电图（图 1）、

二维超声心动图、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR，图2）、

右心室造影和基因检测等检查，若仍不明确，可考虑行心内膜心肌活检（endocardiomyocardial biopsy, EMB，图 3）。

在表 1 的 6 个不同项目中满足 2 个主要标准，或 1 个主要标准和 2 个次要标准，或 4 个次要标准者为确诊；满足 1 个主要标准和 1 个次要标准，或 3 个次要标准为临界诊断；满足 1 个主要标准或 2 个次要标准为可疑诊断。

虽然 EMB 作为 ITF 2010 诊断标准之一，在鉴别ACM 与全身性或炎症性疾病（如结节病、心肌炎）方面特别有价值，但很少作为初始检查，因其是侵入性的，同时可能由于病灶散在分布、取材等原因而出现假阴性，且存在心肌穿孔风险，在右心室游离壁活检则更易穿孔，但在室间隔右心室面活检通常帮助不大，因为室间隔是受累最少的区域。

由于早期CMR 对ARVC 的诊断经验有限、特异度低，CMR 的组织学特征如纤维化、脂肪浸润和纤维脂肪瘢痕未纳入 ITF 2010 诊断标准。然而，随着CMR 技术的进步和对组织特征图像解释的改进， CMR 可以对双心室心肌纤维化和心肌内脂肪组织进行图像采集和评估。目前建议使用对比增强 CMR 进行明确诊断和更好地表征疾病表型，减少 ACM 的漏诊。经胸二维超声心动图是疑似 ACM 患者初始评估的一部分，并可用于 ACM 确诊患者的随访复查。

针对左心室优势型 ACM，Corrado 等提出了以下诊断标准，包括：①心电图改变：肢体导联 QRS 波幅电压低（<0.5 mV），下侧壁导联 T 波倒置；②右束支传导阻滞型心动过速；③结构与功能学特征符合左心室运动功能减退、纤维化，但无扩张。若同时观察到致心律失常性左心室心肌病（arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy, ALVC）和 ARVC 表型，则怀疑为双心室型 ACM，若仅观察到 ALVC 表型，需行基因检测以明确患者是否携带 ACM 相关致病基因，以便进一步与扩张型心肌病等鉴别，明确 ALVC 诊断。

分子遗传学检测的意义

分子遗传学检测可以帮助确诊和鉴别诊断。检出致病基因突变是 ARVC 的主要诊断标准之一。对满足临床诊断或疑似诊断标准的患者，均需进行分子遗传学检测。先证者若发现致病基因突变，推荐家系直系亲属通过 Sanger 测序进行同一基因突变检测（Ⅰ类推荐）。临床诊断仅满足 1 个次要标准的患者不推荐进行基因检测。此外，分子遗传学检测可以帮助进行遗传危险分层，有助于早期识别高危人群。携带基因突变患者比未携带者预后差，携带多重突变的比单一突变的患者更容易表现出临床症状。突变数量≥ 2 个，包括单一基因的复合突变，致死性心律失常事件风险增加 271%，更易发生严重右心室功能障碍并累及左心室。3%~6%的患者携带 2 个及以上基因突变，更早发病（＜ 20 岁比 35 岁），易发生室性心动过速 / 心室颤动，且左心室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高。PKP2 基因突变患者首发持续性室性心动过速 / 心室颤动较早，发生左心室功能障碍比例较低。DSP突变更易累及左心室。携带 TMEM43 基因 p.S358L 突变的成年男性和 30 岁以上女性作为一级预防植入埋藏式心脏复律除颤器（implantable cardioverter- defibrillator, ICD）能够提高生存率。FLNC 基因突变导致左心室受累为主的 ACM，且携带 FLNC 基因突变患者SCD 比例较高，应尽早植入 ICD 进行预防。

建议采集 3 代家族史，一级亲属 10~12 岁起，每 1~3 年进行临床评估，包括 12 导联心电图、动态心电图、影像学检查，也可进行运动激发试验诱发心律失常。对于不携带家族致病基因、无症状、检查无异常的家庭成员可停止筛查，有症状时应再次就诊。

ACM的阜外分型

中国医学科学院阜外医院胡盛寿院士团队于2019 年提出了 ACM 的精准分型，该研究基于 60 例因终末期 ACM 行心脏移植患者的临床特征、基因突变类型、CMR 及病理特征，结合机器学习的方法，将 ACM 分为 4 型，受到国际认可，被命名为“阜外分型”。

1型患者为右心室心外膜下弥漫性纤维脂肪替代，可累及左心室后壁，临床特征为早年发病，常见室性心律失常、进行性右心室扩大、心前区碎裂电位，心血管事件多发，并在早期接受 ICD 或心脏移植；该型大多携带桥粒突变如 PKP2 、DSG2 和DSC2 ，可称为“桥粒性心肌病”。

2型患者右心室局限性纤维脂肪浸润，左心室脂肪少、间质纤维化程度有限，但纤维化可扩展至左心室全层，致左心室射血分数低于 1 型患者，可为中重度左心室功能障碍、常见室性心律失常，心前区碎裂电位和低电压；该型患者大多携带非桥粒突变如LMNA 、PLN 、TMEM43 、DES 和 CTNNA3 。

3型患者表现为双心室受累，左心室的纤维脂肪替代较 2 型患者更为严重，临床表现为严重左心室功能障碍、舒张末径增大，常进展至终末期心力衰竭，室性心律失常常见；该型患者可携带桥粒突变如DSP 或非桥粒突变如PLN 、CTNNA3 。

4型患者为典型的左心室为主型 ACM，很少或无右心室受累，室性心律失常常见，常进展至终末期心力衰竭，患者无已知的基因突变。

鉴别诊断

4.1 特发性右心室流出道室性心动过速（right ventricular outflow tract ventricular tachycardia, RVOT-VT）

RVOT-VT 患者的 12 导联心电图正常，影像学检查正常，程序化心室刺激不能诱发室性心动过速，室性心动过速形态通常单一且呈左束支传导阻滞（left bundle branch block，LBBB）、电轴向下，与 ACM 不同。且心内膜电压标测呈低电压区提示ACM。

4.2 Brugada 综合征

Brugada 综合征主要由 SCN5A 基因突变引起，以晕厥、猝死为主要临床表现，而无心力衰竭，心电图呈 ST 段特征样抬高、右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）、电轴左偏，抗心律失常药物调节等方面均与 ARVC 有显著差异。

4.3 先天性心脏病

先天性心脏病可继发容量超负荷导致心脏重构，包括整体右心室扩张和功能障碍，如房间隔缺损、埃布斯坦综合征（Ebstein syndrome）、冠状动脉瘘（至冠状窦 / 右心房 / 右心室）、心室动脉瘤 / 憩室等，影像学检查可以帮助鉴别。

4.4 左心室受累的 ACM

左心室受累的 ACM 需与扩张型心肌病、遗传性神经肌肉疾病中的心脏受累、心肌炎、结节病、南美锥虫病等进行鉴别。病史、家族史、CMR 钆延迟增强分布特点、左心室收缩功能障碍的严重程度、分子遗传学检测或 EMB 可以帮助鉴别。

治疗

ACM 主要的治疗目标包括：①降低死亡率，包括心律失常性 SCD 或心力衰竭导致的死亡；②减缓心力衰竭的进展；③减少心悸、室性心动过速再发、ICD 放电以改善症状，提高生活质量。治疗方法包括生活方式改善、药物治疗、导管消融、植入 ICD和心脏移植。

5.1 植入 ICD

ACM人群发生恶性心律失常和SCD的风险较高，一旦患者确诊为 ACM，均需根据患者可能发生 SCD 的危险程度来决定是否植入 ICD。目前指南推荐的 ICD 植入指征包括：①有血流动力学不稳定、持续性室性心动过速或心室颤动的患者应植入（Ⅰ类推荐）；②无论有无心律失常，有右心室、左心室或双心室严重收缩功能障碍的患者应植入（Ⅰ类推荐）；③血流动力学稳定、有持续性室性心动过速的患者可考虑植入（Ⅱ a 类推荐）；④合并 3 项主要危险因素，或 2 项主要和 2 项次要危险因素，或 1 项主要和 4 项次要危险因素，可考虑植入（Ⅱ a 类推荐）；⑤合并 2 项主要危险因素，或 1 项主要和 2 项次要危险因素，或 4 项次要危险因素（Ⅱ b 类推荐）。上述主要危险因素包括非持续性室性心动过速、电生理检查可诱发室性心动过速、左心室射血分数≤ 49%，次要危险因素包括男性、室性期前收缩＞ 1000 次 /24 h、右心室功能不全、先证者、携带≥ 2 种 ACM 相关突变基因。然而，另一方面，需警惕 ICD 在 ARVC 患者中，由于右心室薄而出现导线穿孔，以及纤维脂肪替代进展而导致的感知不良。

5.2 限制运动

建议 ACM 患者不参加竞技性或高强度耐力运动，因其可能加速 ACM 疾病进展，诱发致命性室性心律失常。

5.3 药物治疗

药物治疗主要包括：①抗心力衰竭治疗：可使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂，可考虑使用硝酸酯类药物降低右心前负荷；②抗心律失常治疗：β 受体阻滞剂、胺碘酮或索他洛尔可控制室性心律失常、减少 ICD 的不适当放电。若仍有症状，且右心室、左心室功能保留，可考虑氟卡尼联合 β 受体阻滞剂；

5.4 导管消融

对反复发生的有症状的持续单形性室性心动过速，若胺碘酮无效或不耐受，行导管射频消融可减少室性心动过速发作及减少 ICD 放电，可行心外膜室性心动过速消融术。目前研究表明，由有经验的医师开展心内膜和心外膜联合消融，进行广泛心内膜、心外膜基质修饰，可减少室性心律失常。药物难治性、血流动力学稳定、单形性室性心动过速且未植入ICD的患者，导管消融术可作为首选治疗方法。

5.5 心脏移植

心脏移植是终末期难治性 ACM 患者的最后出路，是目前对于难治性心力衰竭或经 ICD 和导管消融治疗仍发作致命性室性心律失常的最终解决办法，但心脏供体供不应求，使得心脏移植在临床的广泛开展受到限制。

6 小结

ACM 的诊断和治疗流程总结见图 4。总之，在临床诊疗中需及时考虑到 ACM 的可能性，作出正确诊断；合理进行基因检测，以对 ACM 进行诊断及危险分层，并对 ACM 患者亲属进行筛查；强调限制运动的重要性；同时合理调整药物治疗、导管消融等治疗手段缓解患者症状；根据发生 SCD 的危险分层来评价 ICD 植入指征以改善预后至关重要。