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肌肉离子通道病是一组离子通道基因突变导致肌肉功能异常的罕见病。离子通道病在电生理上分为肌膜兴奋性增高和肌膜兴奋性降低两类，分别对应临床上见到的非肌营养不良性肌强直和周期性麻痹。 非肌营养不良性肌强直主要包括先天性肌强直和先天性副肌强直，这里的“非”是为了与强直性肌营养不良鉴别，但无论是与非，肌强直的发生都与离子通道功能异常有关，或者是钠离子通道功能增强（先天性副肌强直），或者是氯离子通道功能减弱（先天性肌强直、强直性肌营养不良）。 肌强直指的是肌肉随意运动后放松延迟，针肌电图表现为肌强直放电，本质是肌膜兴奋性增高，肌纤维反复去极化导致肌肉在一段时间内持续收缩，不能放松。
A：肌强直放电；B：握拳肌强直（grip myotonia），紧握拳头后放松延迟。 先天性肌强直 简介 先天性肌强直（myotonia congenita，MC）是一种罕见病，目前认为在肌肉离子通道病中最常见，其患病率为0.52/100,000（英国）。MC的突变基因是CLCN1，负责编码骨骼肌电压门控氯离子通道（CLC1）。MC的遗传方式很奇特，既有常染色体隐性遗传（Becker型），又有常染色体显性遗传（Thomsen型）。突变类型包括无义突变、错义突变、移码突变及大片段缺失重复。 发病机制 CLC1电导占静息状态时细胞膜电导的80%，对于维持静息电位的稳定十分重要。静息状态时，钠离子在电化学驱动力下入胞，同时氯离子经CLC1入胞，并不产生电位的变化，如果CLC1功能受限，钠离子入胞生电，超出钠泵的能力时，静息电位变小（静息状态时间越长，静息电位越小），细胞兴奋性增高，一次刺激可诱发一串动作电位；如果静息电位继续变小，则会导致兴奋性降低，引起肌无力。
静息状态下，钠离子入胞的速度要大于钾离子出胞的速度，使静息电位变小，钠钾泵使静息电位增大，共同作用维持静息电位稳定。CLC1的存在使钠钾离子转运对电位的影响较小，对稳定静息电位十分重要。 正常情况下，去极化高峰时CLC1开放概率逐渐增加，氯离子入胞对抗钠离子流，参与复极化。CLC1缺乏时，复极单纯依赖钾离子外流，速度慢，兴奋性增加。肌肉快速运动，上述情况反复发生，胞外T管内积累大量钾离子，由于T管容积有限，钾离子胞外浓度显著增加。钾离子胞内外浓度差缩小，静息电位减小，兴奋性增高，静息电位继续下降，兴奋性降低。如果CLC1功能正常，氯离子将入胞以维持正常的静息电位。 为什么同一个突变基因会出现两种遗传方式？ 这是因为CLC1是两个相同亚基组成的二聚体，每个亚基均有一个孔，允许氯离子通过，两个亚基独立运行（见下图）。
但是，亚基在某些区域的突变会对另一个亚基的功能产生负面影响，在这些区域的突变以显性遗传的方式影响后代。 临床特点 20岁前起病，发病年龄中位数10岁，可以早至出生时。即使在家族内部临床异质性也很明显。一般女性症状较男性轻，而隐性遗传者更多见，症状更重，发病更早（不同文献描述不一，有不少文献认为显性遗传者发病更早）。 主要临床表现包括肌肉肥大、肌强直（僵硬）、疼痛、疲劳、一过性肌无力，严重者上肢远端肌萎缩。下肢起病早、症状重，头、颈、上肢受累轻。休息后开始运动瞬间（坐位起立）或休息后持续运动的过程中容易出现肌强直，寒冷环境会加重肌强直程度。重复引起肌强直的动作数次，肌强直程度会减轻，称为热身现象（见视频1）。 视频1 握拳肌强直与热身现象 隐性遗传者还会出现一过性肌无力（<1min），长时间休息后开始运动时易发生，继续运动无力缓解。 MC不影响寿命。 体格检查：握拳和叩诊易诱发肌强直（见下图）。
使用叩诊锤叩击股外侧肌远端诱发肌强直 电生理检查 针肌电图可发现广泛肌强直电位。 高频（>=10Hz）重复电刺激可引起CMAP波波幅下降（见下图），反映了肌肉反复去极化所导致的兴奋性下降。在兴奋性下降之前，应该有一个兴奋性增加的过程，但是兴奋性增加与CMAP波幅的关系不大，因此体现不出来。
短时运动诱发试验（小指展肌等长收缩10s，然后每10s记录1次CMAP波，持续1min，可重复数次）机制类似于高频重复电刺激，在等长收缩后CMAP波即刻下降（见下图），随后迅速回归基线，反复数次，波幅下降程度逐渐减轻（类似于热身现象）。
诊断 家族史+肌强直+电生理+基因。 治疗 美西律、卡马西平、苯妥英钠。 典型病例 患者，男性，27岁。 主因“肌肉僵硬伴疼痛”就诊。 患者从小肌肉发达。小学时，患者发现自己难以完成要求快速反应的运动。例如，赛跑发令枪响后，患者冻结在原地不能动弹。即使做了热身，过度运动仍会引起肌肉疼痛，并持续1整天。随着年龄增长，肌肉僵硬与疼痛越来越严重，不能打篮球，并最终促使患者就诊。 其父肌肉发达。 查体：肌力正常，握拳、叩诊鱼际肌可诱发肌强直。 电生理：所检肌肉均可见肌强直电位；短时运动诱发试验发现短时运动CMAP波幅明显降低。 基因检测：CLCN1点突变。 先天性副肌强直 简介 先天性副肌强直（paramyotonia congenita，PMC）患病率为0.17/100,000（英国）。PMC的突变基因是SCN4A，负责编码骨骼肌电压门控钠离子通道的alpha亚基（Nav1.4）。PMC遗传方式为常染色体显性遗传，突变类型主要是错义突变。 发病机制 SCN4A突变后复极化时钠通道快速失活功能受损，更多的钠离子经Nav1.4入胞，引起去极化，程度轻时兴奋性增加，表现为肌强直，程度重时兴奋性下降，表现为肌无力。 PMC患者在低温环境下更容易出现肌强直症状，有研究证实突变的钠通道在低温下失活更慢，激活更快。 临床特点 10岁前起病，发病年龄中位数5岁，可以早至出生时。即使在家族内部临床异质性也很明显。 主要临床表现包括肌强直、疼痛、发作性肌无力，肌强直持续时间（较MC）更长，部分患者肌肉发达。肌强直症状更易累及面、舌、咽喉及手部肌肉，下肢程度轻。肌强直易被运动、寒冷所诱发，例如用力闭眼导致眼睑痉挛（见视频2），吃冰激凌导致舌头僵硬（见下图）。
视频2 闭眼肌强直 反复运动使肌强直加重，称为反常肌强直（与MC的热身现象相反，所以称为“反常”；见视频3）。 视频3 反常肌强直 长时间的低温环境或长时间运动在肌强直后会出现肌无力，持续数小时，甚至数天。另一种发作性无力，为下肢为主的全身无力，由高钾饮食、剧烈运动后休息、饥饿、寒冷所诱发，每次持续时间数小时，有时数天，与高钾周期性麻痹的症状有重叠。 PMC不影响寿命。 体格检查：握拳肌强直，叩诊肌强直，闭眼肌强直。 电生理检查 针肌电图可发现广泛肌强直电位。 短时运动诱发试验（见下图）CMAP波幅下降，并在1min内保持稳定，反复数次，波幅下降程度逐渐严重（类似于反常肌强直）。
典型病例 患者，男性，21岁。 婴儿期时发现寒冷可诱发肌肉僵硬。寒冷时，先双手发僵，痉挛，继无力并持续数小时。17岁时开始出现发作性的全身无力，一般发生在剧烈运动后休息时（足球、举重），无力同时伴有疼痛，有时还伴有麻刺感，无力和疼痛在下肢最明显。无力发生时一般不影响走路。完全恢复需要数小时或数天。 体格检查：闭眼肌强直，叩诊腓肠肌可诱发肌强直，余正常。 电生理：室温条件下短时运动诱发试验未见异常，低温条件下（冷水中）短时运动诱发试验CMAP波幅下降，数小时后恢复。 治疗 美西律、卡马西平、苯妥英钠、乙酰唑胺。 MC与PMC的鉴别点
【参考文献】 1. Brain. 2013 Jul;136(Pt 7):2189-200. 2. Continuum (Minneap Minn). 2013Dec;19(6 Muscle Disease):1598-614. 3. Neurol Clin. 2014 Aug;32(3):801-15, x. 4. Curr Opin Neurol. 2014 Oct;27(5):583-90. 5. Adv Genet. 2008;63:25-55. 6. Semin Neurol. 1991 Sep;11(3):249-57. |
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