消化肿瘤 ‖ 胃癌精准治疗研究进展

胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据 2020年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的 40%。我国早期胃癌占比很低，仅约 20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。

对于进展期和转移性胃癌患者来说，手术、化疗、放疗等传统治疗手段疗效有限。随着基因组学的发展，靶向、免疫等创新药物的不断研发，胃癌的综合治疗进入了精准医学时代，胃癌分子诊断指标和药物治疗方案也不断取得进展，近年来胃癌精准治疗取得的主要研究进展如下：

· 分子诊断指标研究进展 ·

对于晚期胃癌患者的分子诊断指标不同的指南有不同的推荐，CSCO胃癌诊疗指南推荐的分子诊断指标包括：表皮生长因子受体2（HER2）、微卫星不稳定/错配修复功能缺陷（MSI/MMR）、程序性细胞死亡蛋白配体-1（PD-L1）及NTRK；美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V2版）还在此基础上推荐检测肿瘤突变负荷（TMB）。

图1. CSCO胃癌诊疗指南分子诊断指标

图2. 所有新诊断胃癌患者均需检测MSI/MMR

在以上分子诊断指标中，无论是CSCO胃癌诊疗指南还是NCCN胃癌指南都推荐所有新诊断胃癌患者进行MSI/MMR状态的检测。MSI/MMR检测的必要性和价值体现在，无论是局部进展期还是转移性胃癌患者，dMMR/MSI-H对治疗策略制定都具有特殊的指导意义。尤其是对于晚期转移性胃癌，基于相关循证医学证据，在新版CSCO指南中，无论一线还是二线治疗，dMMR/MSI-H都是表格中的分层因素、对应相应的免疫治疗方案推荐。晚期胃癌的分子分层由原来的HER2阳性、HER2阴性两种，变为HER2阳性、HER2阴性以及dMMR/MSI-H,无论HER2状态三种。

· 免疫治疗方案研究进展 ·

2021年4月，美国FDA批准了纳武利尤单抗（O药）与化疗联合用于一线治疗晚期或转移性的上消化道肿瘤，包括胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌（不论PD-L1表达量或HER2状态）。这是FDA批准的首个胃癌一线免疫治疗方案，标志着胃癌一线免疫治疗时代的到来。

这次获批是根据代号CheckMate -649的大型Ⅲ期试验。结果显示，在标准化疗方案中加入O药，HER2阴性的胃癌患者能显著获益。研究数据显示，无论是在PD-L1 CPS≥5，PD-L1 CPS≥1，还是在不考虑PD-L1状态时，免疫治疗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都优于化疗组。

在2022V2版NCCN胃癌指南中，对于不可切除局部进展、复发或转移的晚期胃癌系统性治疗HER-2阴性患者的一线治疗中，纳武利尤单抗（PD-L1 CPS≥5）+化疗为一级证据等级优先推荐，纳武利尤单抗（PD-L1 CPS＜5）+化疗为证据等级2B级推荐。除纳武利尤单抗外，帕博丽珠单抗、信迪利单抗也可以用于晚期胃癌的一线治疗。

同样基于CheckMate -649试验数据，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌指南中，免疫治疗也首次进入中国胃癌的一线用药推荐。

图3. NCCN指南晚期胃癌一线治疗方案

· 靶向药物治疗方案研究进展 ·

2021年1月15日，美国FDA批准ENHERTU（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。这是首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联（ADC）药物。

ENHERTU治疗组 VS 化疗组的中位总生存期（OS）为12.5个月 VS 8.4个月；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月 VS 3.5个月；国产原研ADC药物也已面世并进入中国CSCO胃癌诊疗指南推荐，在晚期胃癌患者的治疗中取得不错的效果。

图4. ADC药物用于HER2阳性晚期胃腺癌的二线治疗

抗体药物偶联物（ADC）药物的问世是肿瘤学领域的革命性进步，以靶向HER2为代表的多种ADC药物已在乳腺癌、胃癌等多个瘤种领域取得了突破性研究进展。ADC药物在胃癌NCCN指南和CSCO胃癌诊疗指南中都有推荐使用，为晚期胃癌患者提供更多治疗选择，并将进一步影响和改变HER2阳性晚期转移性胃癌整体治疗格局。