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相信很多患者都认可这样的说法：晚期癌症，药物只有那么多，用一种少一种。事实上晚期癌症的治疗手段确实是比较有限的，而且治疗费用通常还很高，所求目的也不是“治愈”，而是“延长生命”。 但是现在已经有越来越多的新药，将这部分“标准治疗失败”、也就是已经几乎没有可用的治疗方案的患者纳入了适应症当中。并且由于这些新药正处于临床试验的阶段，药物的费用也会由药企为患者承担，也就是患者可以免费用上新药。 这一次基因药物汇为大家介绍的新药是一个类别，也就是因疗效出众而被大家统称为“治愈系”的一大类新药——NTRK抑制剂。 这类药物目前正在招募NTRK融合以及部分点突变的实体瘤患者。哪些癌症能够算是这个“实体瘤”呢？ 1 发生于主要内脏器官的恶性肿瘤
一些公开发布的案例已经证实了NTRK融合突变在多类内脏器官恶性肿瘤的治疗当中的意义。以非小细胞肺癌为例，这是最常见的恶性肿瘤之一，NTRK抑制剂在这类癌症当中的疗效非常出色。 一位肺腺癌患者，确诊时是ⅢA期，接受手术切除之后，拒绝了后续所有的辅助治疗以及复查。就这样，在3年后因呼吸困难就诊时已经发展至Ⅳ期，胸腔中有大量的积液。 此时这位患者经二代测序（NGS）和IHC检测发现了较高的PD-L1表达比例（20%~30%）以及肿瘤突变负荷（TMB为58.58个突变/Mb），和NCOR2-NTRK1融合突变。 患者拒绝了化疗，首先接受了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗，但疗效并不理想，病灶一直在增大。后续终于得到了使用靶向药物的机会，患者接受了拉罗替尼治疗。 用药仅1个月，复查时CT扫描（图d）就显示病灶体积缩小了30%，达到了部分缓解！ 疗效良好，患者继续治疗。又2个月之后的检查结果显示（图e），患者的病灶体积缩小50%，且还在持续缩小，没有新发的转移病灶。至用药半年（图f），一部分病灶彻底消失。截至2020年12月，患者已经持续治疗超过15个月！  图a为患者2019年6月诊断时的CT影像，可见大量胸腔积液；图b为患者胸腔穿刺后的影响，排除胸腔积液干扰后，发现左下叶有2个转移性结节；图c为患者接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗2个周期后的影像，病灶仍在增大；图d为患者应用拉罗替尼治疗1个月后的影像，部分病灶开始缩小；图e为患者接受拉罗替尼治疗3个月后的影像，部分病灶不断缩小；图f为患者接受拉罗替尼治疗6个月后的影像，部分病灶缩小，甚至消失。 2 发生于消化系统的恶性肿瘤
几类消化道恶性肿瘤当中，NTRK抑制剂都有比较不错的疗效。尤其是在部分消化道肿瘤靶向治疗方案匮乏、可用靶点较少的情况下，NTRK抑制剂的意义尤其重要。 研究者曾经在ASCO胃肠道肿瘤研讨会上发布了关于拉罗替尼治疗NTRK融合突变的多类消化系统肿瘤（包括结肠癌、胆道癌、胰腺癌、阑尾癌及肝癌）患者的疗效分析。 综合了3项研究的结果，43%的患者在接受了拉罗替尼治疗之后病灶缩小了超过30%，缓解的持续时间在3.5个月至14.7个月不等，中位总生存期可以达到33.4个月。 其中结肠癌患者的整体缓解率更高，达到了50%。 在消化系统肿瘤当中，多个典型案例也证实了这一点。举例来说，一位81岁老龄的胰腺腺泡细胞癌（属于胰腺外分泌恶性肿瘤）患者，在接受手术、吉西他滨、吉西他滨+白蛋白紫杉醇（Nab-紫杉醇）等多种治疗之后，疾病持续进展，并且发生了新的肝转移。此时的基因检测结果显示患者存在SEL1L-NTRK1融合突变，因此患者开始使用拉罗替尼。 至案例发布时，患者已经接受了13个月的治疗，影像学缓解效果良好，没有出现严重的不良反应。 3 发生于泌尿生殖系统的恶性肿瘤
一位29岁的子宫肉瘤患者，经检测发现了NTRK3-SPECC1L融合突变。她通过参与临床试验，接受了拉罗替尼的治疗，受试期间病情稳定，肺转移也有了明显的改善。至试验结束后患者持续服用药物治疗，整整3年内都没有进展！ 4 发生于头颈部的肿瘤
头颈部肿瘤也是NTRK抑制剂非常重要的适应症。一位44岁的男性涎腺类乳腺分泌性癌（MASC）患者，在确诊之后的3年里接受了多次手术及放化疗，但最终仍发生至晚期，肺部转移。基因检测的结果显示，这名患者属于ETV6–NTRK3重排。 患者首先接受了恩曲替尼治疗，病灶在6个月当中明显地缓解；但遗憾的是后续仍然还是发生了耐药。此后，患者先后接受了多柔比星、恩曲替尼+曲美替尼（Trametinib，一款MEK抑制剂）的治疗，但病情都没有得到控制；辗转之下，患者最终加入了瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005）的临床试验之中。 瑞波替尼是一款第二代NTRK抑制剂，能够用于治疗已经对拉罗替尼、恩曲替尼等第一代NTRK抑制剂耐药的患者。仅仅开始用药的几天内，患者的肿瘤就开始肉眼可见地明显缩小！  右侧脸颊、颈部淋巴结、胸壁结节、肺内结节以及胸膜结节，多个区域内的肿块都开始明显地缩小，最终肿瘤缩小比例达到了82%！ 但在治疗6个月后，患者的肿瘤又有了再次长大的趋势，病情再次进展。专家们分析之后，当机立断地采用了新的方案——提升了瑞波替尼的用药剂量。病情再次得到控制，癌细胞的生长又一次得到了有效的遏制。至病例发布时，患者已经接受了超过17个月的治疗。 5 其它可以检出有形肿块的恶性肿瘤
此类案例就非常的常见了。我们在这里举两位儿童患者的案例。其中一位患儿，从5个月大就被诊断罹患脑瘤，脑袋里有一个最大径6厘米的巨大肿块。在尝试过手术、放疗等各种方案之后，医生一度告知她的父母已经无法治愈，但通过NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗，她的病灶竟然几乎完全消失。 治疗仅4周，她不再出现嗜睡、头痛或呕吐，进食逐渐恢复，说话变得清晰；6周后，她能够独立思考，体力恢复，并且能够说出2~3个单次的句子；8周后，她能够跑步、跳舞，语言能力进一步地提高。此时的MRI检测提示，她脑内的病灶都获得了改善或者缓解；5个月后，几乎所有的肿瘤都消退了！  另一位患儿年仅13岁，为肉瘤患者。由于病灶部位特殊，且体积巨大（9.2 × 8.2厘米），原本计划需要切除子宫。但在接受了恩曲替尼的治疗之后，仅4周就有了非常明显的改善，生活质量明显提升。治疗后12周，病灶缩小到3.6厘米；直至开始治疗后30周，病灶消失！ 最后，患儿接受了活检以切除肿瘤床，没有发现存活的肿瘤。肿瘤消失了，子宫也成功保住了！  三大“治愈系神药”：了解NTRK抑制剂 上述的这三款，都是NTRK抑制剂当中最具代表性的经典药物。其中恩曲替尼和瑞波替尼还是NTRK/ROS1双靶点抑制剂。 三款药物中，拉罗替尼和恩曲替尼属于第一代NTRK抑制剂，目前不仅获得了FDA的批准，还已经获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，在中国上市。 其中，拉罗替尼在今年的4月13日获批，恩曲替尼在7月29日获批，瑞波替尼的临床试验也在迅速推动中。 1 拉罗替尼（Larotrectinib，LOXO-101） 截至2021年7月20日的数据显示，269例接受拉罗替尼治疗的患者（其中244例患者的病灶大小变化可以评估），整体缓解率为69%，其中高达26%的患者达到了临床完全缓解！ 患者的癌症覆盖了共计25种类型，足见拉罗替尼在多种实体瘤当中卓越的治疗潜力。 且这种缓解是持久的，中位缓解持续时间长达32.9个月，中位无进展生存期为29.4个月。至治疗48个月（4年）时，64%的患者保持存活。 此外还有针对164例患者的分析显示，拉罗替尼治疗的整体缓解率为74%，中位缓解持续时间为34.5个月。 2 恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101） 截至2020年8月31日的统计数据，分别罹患了14个肿瘤类型、超过30个组织学类型的，共计121例成年患者，接受恩曲替尼治疗的整体缓解率达到了61.2%；也就是说，有61.2%的患者通过恩曲替尼的治疗达到了临床缓解，病灶缩小比例超过30%，最高可以达到100%。 这种缓解也是稳定而长久的，患者的中位缓解持续时间为20.0个月，中位无进展生存期13.8个月。 对于脑转移的患者，恩曲替尼的疗效同样出色，颅内病灶整体缓解率63.6%，中位缓解持续时间22.1个月。 3 瑞波替尼（Repotrectinib，TPX-0005） 以瑞波替尼为代表的第二代NTRK抑制剂，最大的特点在于，这些药物除了能够作为未接受过靶向治疗患者的初治选择，也能够成为已经对拉罗替尼、恩曲替尼等第一代NTRK抑制剂耐药的患者的治疗选择。 根据此前TRIDENT-1试验更新的结果，瑞波替尼治疗已经对第一代NTRK抑制剂耐药的患者，整体缓解率为54%，中位缓解持续时间达到了7.0个月。 目前，这几款NTRK抑制剂，以及同类的大量其它第一代、第二代NTRK抑制剂的临床试验，都在招募中国患者！现在是NTRK融合以及点突变的实体瘤患者尝试临床试验最好的机会，如果符合标准，大家一定要好好把握。 如果希望了解自己是否符合临床招募的纳入标准，或想要了解临床试验的详细纳排标准、当前招募情况，大家可以咨询基因药物汇（400-686-1602）。 哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起？ NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。 但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。  图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低；红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。 从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上；在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%；在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。 按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者（或患儿），完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。  当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。 哪些患者应该检测NTRK融合突变？ 事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。 除此以外，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂，在各类型的癌症的治疗中，均展现出了非常出色的效果。  哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测？ NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。 参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司（Bayer）专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术（NGS）等。  这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的监测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。  不过NGS检测的价格与其它方案相比有些昂贵，且各类NTRK抑制剂在国内获取的难度较大，患者仅能选择临床试验或出国治疗等方案，后续治疗很可能比较困难。大家可以根据自身的需求以及疾病特点，尤其是后续用药以及参与临床试验的计划来选择检测方案，也可以联系基因药物汇（400-686-1602）进行评估，在专业老师的指导下做出更合适的选择。 NTRK抑制剂的疗效如何？ 根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。  除此以外，部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大，治疗存在脑转移的患者，颅内病灶缓解率最高可以达到100%！  目前尚未完成患者入组，只有少部分数据公开的TPX-0005，当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。可以说，NTRK抑制剂这整个“大家族”，能够获批上市的药物都是疗效非常出色的。 目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂？ 拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前，这两款药物的患者招募基本完成，剩余名额极少，但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目，享受同类药物的治疗。 目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂，包括我国自主研发的第一代NTRK抑制剂AB-106、TL118，以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂中进口药物TPX-0005、我国自主研发药物ICP-723、SIM-1803、HG030等。 其中，部分药物已经在前期临床试验中取得了不亚于拉罗替尼及恩曲替尼的出色疗效，大家可以联系基因药物汇（400-686-1602）接受评估，根据自身疾病特点，在专业顾问的指导下选择合适的项目。 广谱抗癌：“更理想”的癌症治疗方向 理想中的晚期癌症的治疗手段应该是怎样的？ 首先，我们应当能够通过各种检测手段，精准地确认癌症的特点。最初发生癌变的部位是哪里？因为哪个基因或者哪种因素导致的癌变？这些癌细胞有什么特异性、与患者体内健康的细胞的区别有什么？明确这些以后，我们就可以根据这些已知的信息，精准地找出一种能够最大限度地杀死癌细胞、又会对患者身体造成最少的伤害的治疗手段。 但是很多情况下，我们会发现，这两步的难度都不小——有的时候我们无法明确癌症的特征，也有的时候，在确认了癌症的种种特点之后，我们尴尬地意识到，患者目前没有比较好的药物可以用。 近三十余年里，靶向药物的研究快速发展，超越化疗，逐渐成为了晚期癌症治疗最主要、最关键且最有效的手段。但也正是随着癌症基因与药物研究的发展，我们开始更多地意识到了我们在一些类型癌症的治疗当中的“举步维艰”。 但广谱抗癌这一概念的诞生，很大程度上弥补了这种困难。 当人们对于癌症的治疗手段的认知，正式从器官和细胞的层面发展到了分子层面，原本不同的癌症，由于相同的驱动基因突变，也可以被归于同一类。而广谱抗癌药的诞生正是这种分子层面研究不断发展的成果，为药物的研发与管理开创了全新的局面。 对于癌症患者们来说，广谱抗癌药的问世带来的最大变革就在于，不论患者的原发部位是哪里，都能从这些药物的治疗当中获益，不必再等待每一个适应症逐步获得批准。 尤其是对于一些“小癌种”来说，由于患者数量少、临床试验项目少，原本等待一款新药上市遥遥无期，现在终于可以因为“实体瘤”适应症而得到一款疗效相当不错的“救命药”了。 |
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