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夸克医药成立于2011年，是由行业内资深团队组成的具有高美誉度的CRO服务公司。持续专注于细胞治疗、心脑血管、核医学、肿瘤、生殖、精神神经、呼吸等领域的CRO服务。 近日，驯鹿生物研发的BCMA靶点的CAR-T产品——伊基仑赛注射液，通过国家药品监督管理局临床默示许可，本次获批是新增扩展适应症：抗体介导的视神经脊髓炎谱系疾病，也是全球第一个CAR-T在NMOSD疾病领域的IND获批。 伊基仑赛注射液是国内第一款全流程自主研发的CAR-T细胞治疗产品，由驯鹿生物和信达生物联合开发，已于2021年2月获得CDE授予“突破性治疗药物”认定，用于治疗多发性骨髓瘤。 图1：驯鹿医药伊基仑赛注射液新适应症获批 近年来，CAR-T细胞治疗高速发展，从研发企业到靶点、适应症的数量都在不断上涨。根据美国FDA预计，到2025年之前，将每年批准10-20个细胞基因治疗产品，细胞疗法是其中的一大方向。 目前免疫细胞治疗领域最主流的治疗方法CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK，其中CAR-T细胞疗法发展最为成熟，免疫细胞疗法管线仍以CAR-T为主，由于实体瘤抗原暴露度小、微环境复杂，CAR-T针对实体瘤疗效有限，适应症主要是血液瘤。血液肿瘤中，CD19、BCMA、CD22仍然是最热门的靶点，而GPRC5D、CLEC12A、CD7等管线数量快速增长。实体肿瘤中，非特异性的肿瘤相关抗原（TAAs）、HER2、MSLN仍是最热门靶点，而CLDN18、CD276、KRAS等管线数量快速增长。 图2：CAR-T细胞治疗血液瘤靶点管线变化（2020-2022年） 自2017年首批两个CAR-T产品获批，全球CAR-T市场一直在迅速扩大。按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增长到2019年的7亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元，2019年至2024年的复合年增长率为55.0%。在2030年，全球CAR-T市场规模预计达至218亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为22.1%。 2021年CAR-T产品销售额合计已达17.1亿美元，其中CD19产品合计15.5亿美元、BCMA产品合计1.6亿美元。CD19 CAR-T销售额逐季增长。吉利德的Yescarta 2021年销售额7.0亿美元，且2022Q2仍在同比增长。此外，吉利德Tecartus及BMS Breyanzi处于销售爬坡阶段。BCMA CAR-T处于爬坡初期。BMS Abecma 2022Q2单季度销售额8900万美元，环比增长33%。强生/传奇Carvykti上市首个季度销售2400万美元，与Abecma上市首个季度一致。 目前全球已有8款上市的CAR-T疗法，产品 Kymriah 及 Yescarta 销售的快速增长（Kymriah：由 0.06亿美元（17 年）增长至 5.87 亿美元（21 年）；Yescarta：由0.07亿美元（17年）增长至 6.95 亿美元（21 年））。鉴于已证实 CAR-T疗法在治疗各种血液恶性肿瘤方面的疗效，有望推动更多针对其他适应症的 CAR-T 疗法的开发，开辟新的市场机会，全球CAR-T市场规模将不断扩大。 迅速扩大的CAR-T市场吸引了众多公司纷纷加入CAR-T赛道。除了国内已经上市的阿基仑赛和瑞基奥仑赛，还有多款CAR-T疗法正在研发当中。其中，诺华的Kymriah在国内已经进入三期临床，合源生物、传奇生物、科济生物等企业也进入了临床中期。 图3：国内已进入临床的CAR-T产品 随着医学技术的不断发展与进步，CAR-T技术也在不断发展，目前的CAR-T细胞产品大多属于第二代 CAR-T 细胞，这也是已进入临床在研CAR-T产品的主流，第三代和第四代CAR-T细胞的临床案例仍相对较少。适应症方面，从血液瘤到实体瘤，研究进度不一，血液瘤大多集中在非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，实体瘤方面进入临床的更是少之又少。但随着技术的发展，适应症选择方面也出现的一些变化。 图4：已上市CAR-T产品的适应症 已上市的CAR-T疗法，靶点为CD19或BCMA。适应症包括多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴癌、套细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞白血病等都取得了显著的疗效，而已上市或者已过IND的产品，除了获批的适应症，也在不断拓展新的适应症，为更多的肿瘤患者带来生的希望。 ①Kymriah Kymriah为靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法。此前，它已经获得美FDA和欧盟批准，用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。 而Kymriah在2022年5月28日新获批复发或难治性滤泡性淋巴瘤的二线以上治疗。滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的第二大亚型，是一种惰性淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的22%，在中国约占非霍奇金淋巴瘤的8.1%~23.5%。根据淋巴瘤诊疗规范，滤泡性淋巴瘤极易复发，首次复发的患者几乎都会再次复发。 尽管现有疗法可以改善患者的总生存期，但滤泡性淋巴瘤仍被认为是无法治愈的恶性肿瘤，因为疾病会循着“复发-缓解-再复发”的模式进展。在复发性滤泡性淋巴瘤患者的一生中，他们可能会接受5种以上不同的疗法，最高可达12种。因此，对难治性或易复发的患者来说，疾病后期的治疗效果会大打折扣，甚至面临无药可用的境地。 而Kymriah获得批准基于 II 期 ELARA 试验的数据，这是一项单臂、开放标签试验，其中对 90 名患者的疗效进行了评估，中位随访时间约为 17 个月。接受 Kymriah 治疗的患者中有 86% 获得了缓解，其中 68% 的患者获得了完全缓解。 图5：诺华官网消息 ②Yescarta Yescarta 是一种针对 CD19 的转基因自体 T 细胞免疫疗法，适用于治疗：经两种或多种全身治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成年患者，包括未另行指定的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。 2021年3月5日获批的新适应症：用于治疗先前已接受过2种或多种系统疗法的复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。滤泡性淋巴瘤 (FL) 是一种惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL)，其中恶性肿瘤生长缓慢，但随着时间的推移会变得更具侵袭性。FL 是最常见的惰性淋巴瘤，也是全球第二常见的淋巴瘤。它约占全世界诊断出的所有淋巴瘤的 22%。目前，在两线或多线治疗后治疗复发或难治性惰性FL的选择有限。 该批准基于 ZUMA-5 的结果，这是一项单臂、开放标签研究，其中 91% 的复发性或难治性 FL 患者（n=81）对 Yescarta 有反应，其中估计有 74% 的患者继续18 个月时缓解（Kaplan-Meier 估计）。在所有 FL 患者中，在中位随访 14.5 个月时未达到中位反应持续时间。在安全性分析组 (n=146) 中，3 级或更高级别的细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性分别发生在 8% 和 21% 的患者中。 图6：吉利德科学官网消息 ③Tecartus Tecartus此前获批用于治疗儿童ALL，而在2021年10月1日，FDA批准 Tecartus用于治疗成人患有复发性或难治性B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的患者（18 岁及以上）。与儿童相比，患有 ALL 的成年人面临的预后明显较差，大约一半患有 B-ALL 的成年人将在目前可用的治疗方法上复发。 图7：吉利德科学官网消息 ④Breyanzi 百时美施贵宝的Breyanzi获批用于治疗前一次治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。成人大 B 细胞淋巴瘤，是一种难以治疗的侵袭性血癌，多达 40% 的患者患有初始治疗后难治或复发的疾病。如果不及时治疗，复发或难治性 LBCL 的预期寿命仅为三到四个月。 与标准治疗 (n=92) 相比，Breyanzi (n=92) 中位 EFS 增加了四倍多（10.1 个月 vs. 2.3 个月 [HR: 0.34; 95% CI (0.22-0.52) p<0.0001 ]）。大多数患者通过 Breyanzi 获得 CR，而标准治疗不到一半（66% [95% CI: 56% - 76%] vs. 39% [95% CI: 29% - 50%]；p<0.0001 )，Breyanzi 臂未达到 CR 的中位持续时间 (95% CI: 7.9-NR)。结果还显示，与标准治疗相比，Breyanzi 的 PFS 增加了一倍以上（中位 PFS：14.8 个月对 5.7 个月 [HR：0.41；95% CI：0.25-0.66；p=0.0001]）。在这项研究中，几乎所有 Breyanzi 组的患者 (97%) 都接受了治疗，而标准治疗组中完成大剂量化疗和自体 HSCT 的患者不到一半 (47%)。 ⑤阿基仑赛注射液 复星凯特CAR-T产品阿基仑赛注射液申报的用于治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)获得临床试验默许。此前阿基仑赛用于治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤包含滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的成人患者的第二个适应症被国家药监局纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为三线治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。 ⑥瑞基奥仑赛注射液 2022年2月，药明巨诺宣布中国国家药品监督管理局已受理瑞基奥仑赛注射液用于治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）患者的新适应症上市许可申请（sNDA)。这是药明巨诺针对倍诺达递交的第二项上市许可申请，并且有望成为首个在中国批准用于治疗r/r FL患者的细胞治疗产品。 RELIANCE研究B队列结果显示，瑞基奥仑赛注射液展现了治疗r/r FL极高且持续的疾病缓解率（3个月最佳完全缓解率和客观缓解率分别为92.6%及100%）、以及可控的CAR-T治疗相关毒性（任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NT）的发生率分别为42.9%及17.9%，≥3级CRS和NT的发生率分别为0%及3.6%）。RELIANCE研究数据说明，瑞基奥仑赛注射液在复发或难治性滤泡淋巴瘤患者中展现了出色的临床疗效与安全性。 此外，瑞基奥仑赛注射液用于二线治疗大B细胞淋巴瘤的关键性临床试验申请已获得中国国家药品监督管理局的默示许可。国家药品监督管理局药品审评中心也已授予瑞基奥仑赛注射液用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的突破性治疗药物认定。 ⑦西达基奥仑赛注射液 当地时间2022年2月28日，传奇生物在美国新泽西州萨默塞特正式宣布，其自主研发的细胞治疗产品西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市， 用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，这些患者既往接受过四种或四种以上的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。 图8：传奇生物研发管线 6月3日，传奇生物实体瘤CAR-T临床试验申请获美国FDA批准，这也是已上市产品中第一个适应症针对实体瘤的细胞治疗产品，之前会议中曾邀请南京传奇母公司副总裁蒋忻坡博士跟大家分享CAR-T方面的一些干货知识。 从以上数据中不难看出，已上市的几款CAR-T产品无论是获批上市的适应症，亦或者是正在处于临床的新适应症，大多都属于血液瘤的范畴，但随着细胞治疗技术的发展，新获批的产品正在逐渐往实体瘤治疗过渡，这也是细胞治疗产品发展的主要方向。 国内已过IND的产品，90%的靶点聚集在CD19、BCMA，例如已有产品上市的诺华正在国内进行3期临床，传奇&强生合作开发的西达基奥仑赛则是已在FDA获批上市，国内进行到2期临床，驯鹿医疗BCMA靶点的CT103A正在申报NDA，此外，科济生物、合源生物、恒润达生、艺妙神州、斯丹赛等头部药企，也正处于临床阶段。 ①驯鹿医疗 目前驯鹿医疗在研的CAR-T产品有两款，一款是BCMA靶点的CT103A，适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），目前正在申报NDA阶段，。I期数据显示，18例受试者的ORR为100%，CR/sCR为72.2%。所有入组受试者的1年PFS率为58.3%，OS率为75%，无髓外病灶骨髓瘤受试者（EMM）的1年PFS率达到79.1%。94%的受试者出现了CRS，其中≥3级的CRS 的发生率为28%；排除最高剂量组6X106/kg， 则≥3 级CRS的发生率仅为13%。在后续研究中，1X106 /kg剂量为二期研究的推荐剂量。 2022年8月，驯鹿生物伊基仑赛注射液新增自身免疫性疾病适应症IND申请获批，此次新增适应症则针对NMOSD，这是全球第一个CAR-T在NMOSD疾病领域的IND获批。这也意味着CAR-T的研发不仅局限于肿瘤领域，自体免疫性疾病领域是仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，也期待驯鹿生物可以更快的推进临床，为为中国NMOSD患者带来新的希望。 另一款CAR-T产品CT120（靶点CD19×CD22），适应症是复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发/难治性急性B淋巴细胞白血病，目前正处于临床阶段。2021年11月26日，驯鹿医疗宣布FDA已授予其自主研发的全人源抗CD19和CD22双靶点嵌合抗原受体自体T细胞注射液CT120孤儿药。 图9：CDE官网消息 ②科济生物 科济生物的CAR-T产品分别靶向BCMA、Claudin18.2、GPC3、、EGFR/EGFR VIII 等。是目前全球首个且唯一进入关键II期临床的治疗实体瘤的CAR-T产品。公司的BCMA、CLDN18.2 CAR-T产品均获得美国FDA的RMAT认证。公司拥有包括病毒载体的端对端CAR-T自主生产能力。公司CT041 CLDN18.2 CAR-T采用创新的FNC预处理方案，在中国Ib/II期的14例胃或胃食管连接部癌患者中显示出57.1%的ORR，mPFS达到5.6月，mOS达到10.8月，仅1例3级及以上CRS。 图10：科济生物研发管线 目前并无靶向CLDN18.2的CAR-T产品获批上市。中国共有20个CLDN18.2 CAR-T产品在研发当中，其中科济药业的CT041处于Ⅱ期临床，其他还有7个CLDN18.2 CAR-T产品处于Ⅰ期临床研究，12个处于临床前阶段。 除此之外，还有多款产品正处于临床阶段，例如合源生物的赫基仑赛注射液，之前我们也有邀请过合源生物的CEO吕璐璐博士参与Cell-Talk细胞新声会议，为大家分享。 目前，恒润达生、艺妙神州、斯丹赛、上海细胞治疗集团、亘喜生物、永泰生物、森朗生物等企业的临床也在如火如荼的展开中，我们相信，随着医疗技术的发展，将有更多的CAR-T治疗产品出现，以解决临床困境，为患者提供新的治疗选择。 CAR-T疗法对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效，其生产体系和使用场景也有别于普通药物。因为CAR-T技术是靶向某一种抗原，而不是针对单一肿瘤疾病，所以靶点的选择是CAR-T有效性和安全性的基础，也决定了CAR-T产品的适应症选择。 图11：国内部分在研CAR-T产品 根据弗若斯特沙利文的资料，2019年中国非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患病人数达到48.55万，2015年至2019年的复合年增长率为5.4%。预计2024年中国NHL的患病人数将增至约61.09万，2019年至2024年的复合年增长率将为4.7%，至2030年会进一步增至约73.00万名患者，2024年至2030年的复合年增长率将为3.0%。 从临床数据的角度，已上市的CD19 CAR-T细胞疗法疗效均十分优异，普遍超过70%ORR数据给予血液肿瘤晚期患者新的治疗。但同时CD19 CAR-T也存在劣势，CAR-T产品价格高昂，成本回收遥遥无期。CAR-T产品是目前价格最昂贵的药物之一，高昂的价格大大削弱了药物的可及性。这也导致CAR-T产品商业化之路并不顺利。 抗BCMA CAR-T 疗法也面临诸多挑战。首先，如果患者肾功能受损不全，则CAR- T治疗的应用会严重受限。其次，副作用会降低患者的寿命和质量。第三，抗BCMA CAR-T细胞的成本和耗时的生产将限制其广泛使用。因此，需要优化抗BCMA CAR-T疗法来解决上述问题，例如双特异性CAR疗法、复合CAR疗法、CAR联合疗法以及其他抗BCMA CAR-T产品。然而，这些疗法在增加有效性的同时也可能会增加靶向肿瘤外的毒性，综合来看使用这些疗法的最重要标准是患者自身的状况。 在全球CAR-T产品相继上市的背景下，国内也掀起了针对CD19、BCMA的 CAR-T的研发浪潮，药明巨诺、亘喜生物等制药企业纷纷布局这一靶点。但是，过多玩家的涌入导致这一赛道十分拥挤。未来，这一赛道的市场格局如何变化，值得持续关注。 因CAR-T细胞疗法在血液瘤患者中取得了良好效果，因此，研究者们将目光投向了目标人群更大的实体瘤患者。目前全球进行的临床试验中，有40多项针对实体瘤的临床研究。其中较热门的靶点有间皮素（MSLN）、表皮生长因子受体（EGFR）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、CLDN18.2等。 图12：实体瘤CAR-T临床试验 ①MSLN 间皮素又称MSLN，这是一个近期在CAR- T以及CAR-NK疗法当中比较热门的靶点。正常情况下，MSLN在间皮细胞当中表达，其功能与细胞粘附有一定的关联。MSLN在多类人类肿瘤当中过表达，常见的包括间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、胆管癌、胃癌、结肠癌、胸腺癌、食管癌、乳腺癌以及子宫内膜癌等。这样的特点，让MSLN自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶 子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。 目前全球尚无MSLN的靶向药物上市。中国共有37款在研MSLN CAR-T产品，6款处于Ⅰ/Ⅱ期临床，17款处于Ⅰ期临床，14款处于临床前研究阶段。 图13：靶点MSLN的CAR-T临床研究 ②EGFR EGFR的突变或异常表达在肿瘤的生长、发展中扮演着重要作用，尤其在肺癌中，30%的患者由EGFR突变造成。而肺癌是我国发病率和死亡率均排第一的癌症种类，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%，因此NSCLC患者是肺癌用药的主体人群。又由于EGFR突变比例会因人种而不同，且在亚洲NSCLC患者的突变比例最高, 约为50%, 所以EGFR靶向药是我国NSCLC患者接受治疗时的主要药物选择之一。 目前全球有20款靶向EGFR的药物上市，多为单抗、双抗和小分子抑制剂，暂无靶向EGFR的CAR-T产品上市。当前在研的EGFRCAR-T产品共有24个，且多处于早期临床阶段。 图14：靶点EGFR的CAR-T临床研究 ③GPC3 GPC3是附着在细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的磷脂酰肌醇蛋白聚糖成员，在细胞生长、分化和迁移中起重要作用，其倾向于在HCC中表达，但在正常组织中很少表达。GPC3在中国及全球将近70%至80%的HCC患者的癌组织中有表达，是疾病预后的潜在标记物。 目前全球尚无GPC3的靶向药物上市。中国共有15款在研GPC3 CAR-T产品，4款处于Ⅰ/Ⅱ期临床，9款处于Ⅰ期临床，3款处于临床前研究阶段。 图15：靶点GPC3的CAR-T临床研究 ④CLDN18.2 CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。CLDN18.2在胰腺癌、食管癌和肺癌中的表达也显示了诊断和治疗其他肿瘤的潜力。 目前并无靶向CLDN18.2的CAR-T产品获批上市。中国共有20个CLDN18.2 CAR-T产品在研发当中，其中科济药业的CT041处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，其他还有7个CLDN18.2 CAR-T产品处于Ⅰ期临床研究阶段，12个处于临床前阶段。 图16：靶点GPC3的CAR-T临床研究 尽管CAR-T细胞在治疗实体瘤中取得了初步的疗效，但其治疗效果与血液瘤相比还存在着差距。肿瘤局部浸润困难、持久性差、肿瘤微环境的生存低、缺乏独特的肿瘤相关抗原等因素制约了CAR-T在实体瘤临床的发展。近几年，研究者们提出了多种策略以改善CAR-T在实体瘤中的安全性及疗效，如增加肿瘤部位CAR-Ts的归巢、将细胞因子基因工程入CAR-T以增加持久性、生存能力、功能；通过基因编辑去除免疫检查点；以及采用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等，取得了一些进展，但依然需要在临床试验中进行检验。 近年来，随着癌症治疗检测技术不断提升，新靶点、新机理不断发现，各类免疫治疗快速发展，CAR-T疗法更是其中的佼佼者。目前，CAR-T在血液瘤的研究相对更为成熟，与血液瘤对应的，在实体肿瘤中，CAR-T细胞必须跨越多个障碍才能到达肿瘤部位。尽管实体瘤癌细胞存在大量异质性与演进性，实体瘤CAR-T仍是众多肿瘤研究者与医生们积极探索的领域，已经有诸多针对实体瘤的CAR-T临床试验在全球展开，并且展现出了不错的前景。同时，还有一些极具潜力的新靶点新机制有望助力CAR-T攻克实体瘤，未来CAR-T技术在实体瘤方面的治疗效果值得期待。 1、临床试验顶层专家学者参与指导 2、经验丰富的专业团队 3、项目经验及布局 4、丰富药政经验和资源 5、成熟的项目管理系统 夸克医药秉承“陪伴成长，成就客户”的服务理念，始终将客户价值放在第一位。未来，夸克医药将坚持与时俱进、不断创新。 参考文献： [1]CAR-T行业深度报告（技术篇）：市场潜力巨大，CAR-T领域百家争鸣 [2]Cell and Gene Therapy Industry Report Series Immune Cell Therapy Track is Hot, CAR-T Hematoma Enters Harvest Period [3]European Medicines Agency Validates Bristol Myers Squibb’s Application for CAR T Cell Therapy Breyanzi in Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma After First-Line Therapy |
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来自： 菌心说 > 《当代医学研究与应用》
