▎药明康德内容团队编辑今日，Moderna公司召开了一年一度的研发日活动（R&D Day）。在基于mRNA的新冠疫苗开发成功之后，mRNA技术的未来发展方向是人们关注的问题。在研发日活动上，Moderna表示，基于mRNA技术在疫苗领域的概念验证，该公司目前已经有24款疫苗进入临床开发阶段，是3年前的3倍！其中4款疫苗处于3期临床开发阶段。此外，该公司也在进行mRNA技术作为酶替代疗法的概念验证，初步临床试验结果显示可喜的安全性和疗效。今日，药明康德内容团队将与读者分享研发日报告的精彩内容。向药明康德微信号发送“Moderna”即可获得下载链接，下载研发日PPT。
目前mRNA技术大部分用于传染性疾病的疫苗和癌症疫苗。这些应用的一个特点是患者接受注射的mRNA数量有限，它们旨在通过激发人体免疫系统的反应来预防或治疗疾病。由于mRNA分子和递送mRNA分子的载体可能具有免疫原性并且产生毒副作用，因此长期、大量向患者体内注射mRNA药物需要克服这一重大障碍。在今天的研发日活动上，Moderna公司分享了长期，全身性输注mRNA在研疗法的安全性和疗效结果。 mRNA技术作为酶替代疗法的概念验证 Moderna公司选择了因为酶缺失而导致的罕见疾病作为突破口。这些疾病患者因为基因变异，导致身体中用于代谢特定氨基酸、脂质或者其它代谢产物的蛋白酶缺失，从而导致有毒代谢产物在细胞和组织中积累，造成不同程度的组织损伤和功能下降。通常治疗这类疾病的手段是使用酶替代疗法来补充身体中缺失的蛋白酶，但是这需要患者长期接受输注，而且合成的蛋白酶由于分子量较大，渗透能力不佳，难于穿越血脑屏障和细胞膜，可以用于治疗的疾病类型有限。 编码蛋白酶的mRNA可以被细胞吸收，并且利用细胞的蛋白合成机制在细胞内合成缺失的蛋白酶，从而恢复蛋白酶的水平。它可以用于表达细胞内蛋白酶，并且与传统酶替代疗法，可能减少患者需要接受治疗的次数。 Moderna公司开发的mRNA-3927是一款编码丙酸血症患者中缺乏的丙酰辅酶A羧化酶（PCC）的mRNA疗法。它包括编码PCCA和PCCB两个亚基的mRNA，能够帮助细胞在体内合成具有活性的PCC蛋白酶。
▲mRNA-3927简介（图片来源：Moderna官网）目前这款在研疗法正在1/2期临床试验中接受检验，Moderna公司表示，这是首个检验mRNA疗法作为细胞内蛋白替代疗法的临床试验。由于这一疗法需要患者接受长期，高剂量的全身性输注，mRNA疗法的安全性和耐受性是值得关注的问题。 目前已经有10名参与者接受了治疗，其中3名参与者接受治疗超过1年，试验已经完成超过120剂静脉输注给药。截至目前为止，mRNA-3927表现出良好的耐受性，未发现剂量限制性毒性和药物相关严重不良事件，没有患者因为安全性而停止试验，唯一的药物相关不良反应为轻度和中度输液相关反应。 同时，生物标志物研究显示，接受mRNA-3927治疗的8位患者中有7位的生物标志物3-HP水平有所降低，而且接受最大剂量mRNA-3927治疗的患者3-HP水平平均降低幅度最大。
▲接受mRNA-3927治疗患者的3-HP生物标志物水平（图片来源：Moderna官网）此外，试验结果显示，每两周一次mRNA-3927的治疗可以将患者的代谢失代偿事件（metabolic decompensation events，MDEs）风险降低48%。MDEs指的是患者由于疾病恶化导致需要住院治疗并且表现出代谢酸化或需要干预的急性高氨血症。目前这一试验仍然处于剂量递增阶段，旨在寻找最佳治疗剂量。 Moderna公司的mRNA-3745是一款编码G6Pase的mRNA疗法，用于治疗糖原贮积病1a（GSD1a）。这一疾病患者由于G6Pase的缺失或缺陷，无法正常维持血糖水平，导致因为血糖过低而产生的潜在致命并发症。目前尚无获批疗法。
▲mRNA-3745简介（图片来源：Moderna官网）目前mRNA-3745正在单次递增剂量研究中接受评估，在已经接受静脉输注治疗的两位患者中未发现严重不良事件和实验室检测指标的具有意义的改变。而且在接受治疗后，两位患者在接受空腹挑战测试时血糖水平均能在更长时间维持在低血糖阈值以上。
▲mRNA-3745的疗效信号（图片来源：Moderna官网）Moderna公司指出，mRNA-3927和mRNA-3745分别使用了两种不同的脂质纳米颗粒配方。如果试验获得成功，有望解锁mRNA技术作为全身性细胞内疗法的潜力。 流感、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒疫苗均已进入3期临床开发阶段 在传染病疫苗方面，基于新冠疫苗的概念验证，Moderna已经大力开发mRNA技术在预防其它传染病方面的应用。其中，预防流感的mRNA-1010疫苗的首个3期临床试验已经完成患者注册，将在6000名志愿者中比较mRNA-1010与活性对照的免疫原性。这一研究结果预计在明年上半年获得，旨在支持mRNA-1010的最初监管批准。同时，Moderna将在今年秋季启动另一项3期临床试验，预计在23000名志愿者中评估mRNA-1010的预防效力。
其巨细胞病毒（CMV）疫苗的3期临床试验目前已经完成40%以上志愿者入组。 Moderna首席执行官Stéphane Bancel先生表示，该公司在加快管线进展方面获得了长足进步，正在准备在全球推出多款产品。 Moderna在研发日活动中还介绍了关于该公司新冠疫苗的研发状况，以及在个体化癌症疫苗领域的进展。限于篇幅，本文不再一一详述。向药明康德微信号发送“Moderna”即可获得下载链接，下载研发日PPT。 药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。 |
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