2022年9月9日至13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会在法国巴黎举行。会议首日，美国梅奥医学中心Matthew P. Goetz教授代表MONARCH 3研究协作组公布了第二次中期分析中位随访70.2个月的总生存数据[1]，无论意向治疗人群还是内脏转移亚组，阿贝西利与安慰剂相比，联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的总生存临床获益都超过1年，且各预设亚组获益一致，目前数据尚未成熟，研究继续随访中，期待明年最终总生存结果。  研究背景  从机制上，阿贝西利对CDK4选择性是CDK6近14倍，且骨髓抑制较低，成为唯一实现持续不间断用药的CDK4/6抑制剂[1]。基于MONARCH 1和monarchE研究的阳性结果，阿贝西利成为唯一获FDA批准用于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌单药治疗、激素受体阳性HER2阴性早期高风险乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂[2]。此外，针对激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，MONARCH 2研究已经证实阿贝西利联合氟维司群二线治疗可显著延长无进展生存和总生存[3]，MONARCH 3研究证实阿贝西利联合NSAI一线治疗显著延长绝经后患者无进展生存，且不良反应可控[4]。 研究方法 MONARCH 3为随机、双盲、安慰剂对照3期研究，共纳入493例激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者。入组条件包括：未接受过全身治疗；若既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗，则要求内分泌治疗后至疾病进展间隔＞12个月；ECOG评分≤1。入组患者按照2∶1比例随机接受阿贝西利或安慰剂，联合阿那曲唑或来曲唑。主要研究终点为研究者评定的无进展生存，关键次要终点包括总生存、客观缓解率及安全性等。
研究结果 已公布的意向治疗人群无进展生存 阿贝西利＋NSAI与安慰剂＋NSAI相比，意向治疗人群的中位无进展生存为28.2个月比14.8个月（风险比：0.54，95%置信区间：0.418～0.698，P＝0.000021），达到主要研究终点，各预设亚组无进展生存获益一致。
意向治疗人群总生存第二次中期分析 阿贝西利＋NSAI与安慰剂＋NSAI相比，意向治疗人群的中位总生存为67.1个月比54.5个月（风险比：0.754，95%置信区间：0.584～0.974，P＝0.0301），绝对获益达12.6个月。其中，阿贝西利＋NSAI和安慰剂＋NSAI分别有10.1%和31.5%的患者继续接受CDK4/6抑制剂治疗。
总生存第二次中期分析亚组分析 无论疾病状态（首诊IV期、复发转移）、转移部位（内脏、骨）、联合方案（来曲唑、阿那曲唑）和既往内分泌治疗方案（芳香化酶抑制剂、其他、无），各预设亚组观察到的阿贝西利＋NSAI总生存获益一致。
在内脏转移亚组，阿贝西利＋NSAI与安慰剂＋NSAI相比，中位总生存为65.1个月比48.8个月（风险比：0.708，95%置信区间：0.508～0.985，P＝0.0392），绝对获益达16.3个月。
意向治疗人群无进展生存更新 阿贝西利＋NSAI比安慰剂＋NSAI在意向治疗人群中位无进展生存更新至29.0个月比14.8个月，风险比：0.518（95%置信区间：0.415～0.648），P<0.0001；中位随访5.8年，阿贝西利＋NSAI仍有26.7%患者未发生疾病进展。
意向治疗人群无化疗生存 阿贝西利＋NSAI与安慰剂＋NSAI相比，意向治疗人群无化疗生存达46.7个月比30.6个月（风险比：0.636，95%置信区间：0.505～0.801），绝对获益达16.1个月。
长期安全性 长期随访期间，与既往已知安全性一致，未观察到新的安全性问题。
 研究结论 MONARCH 3研究总生存第二次中期分析结果显示：无论意向治疗人群还是内脏转移亚组，阿贝西利＋NSAI与安慰剂＋NSAI相比，总生存获益都超过1年，且各预设亚组获益一致。目前该总生存数据尚未成熟，未达到显著统计学意义，研究继续随访中，预计2023年进行最终总生存分析。此外，阿贝西利＋NSAI推迟首次化疗时间达46.7个月，长期随访未观察到新的安全性问题。 新见点评 一阴一阳，M3总生存“备受期待” CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂用于绝经后激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗已成为标准，三项前瞻研究：PALOMA-2研究、MONALEESA-2研究、MONARCH 3研究，都达到主要研究终点，显著延长患者无进展生存[4-6]。对于次要研究终点总生存，MONALEESA-2研究于2021年公布最终总生存数据获得显著统计学意义[7]，而PALOMA-2研究在2022年公布最终总生存数据未达到显著统计学意义[8]。同样是CDK4/6抑制剂联合NSAI，都是用于绝经后激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗，两项研究的总生存结果呈现一“阴”一“阳”。是药物本身的区别，还是研究设计、入组人群的差异，抑或是后续治疗方案的影响？众说纷纭，未有定论。阿贝西利是唯一对激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌高风险患者无浸润病变生存和远处无复发生存都获益的CDK4/6抑制剂[1]，且晚期乳腺癌二线治疗已证实总生存显著获益[1]，本次公布的MONARCH 3研究总生存第二次中期分析数据备受期待。
随访继续，M3总生存“明年终考” 总生存作为研究的次要终点，是在无进展生存显著后进行分析，由事件数驱动[1]。2021年7月，在意向治疗人群观察到252个总生存事件时进行第二次中期分析，要求P值≤0.018才算具有统计学意义。第二次中期分析结果显示：阿贝西利组与安慰剂组相比，意向治疗人群中位总生存为67.1个月比54.5个月（风险比：0.754，95%置信区间：0.584～0.974，P=0.0301），未达预设P值的统计学要求[1]。最终总生存分析将在意向治疗人群观察到至少315例事件，内脏转移人群观察到至少189例事件时进行，目前总生存数据尚未成熟，预计2023年进行最终分析[1]。
样本小&时间短，M3总生存“再飞一会” 首先，从样本量来看，CDK4/6抑制剂联合NSAI用于绝经后激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的三项研究，相比MONALEESA-2研究668例患者和PALOMA-2研究666例患者，MONARCH3研究入组493例患者，数量最少[5-7]。而样本量越大，生存曲线越平滑，越可能更早得到较为有力的结果[9]，这也提示MONARCH 3研究需要更长随访时间才能得到较为有力的总生存数据。其次，相比MONALEESA-2研究中位随访80个月以及PALOMA-2研究中位随访90个月获得最终总生存数据，目前MONARCH 3研究总生存中位随访仅70.2个月，仍处于第二次中期分析阶段，而MONALEESA-2研究在第一次中期分析和第二次中期分析阶段均未达到显著统计学意义[10,11]。第三，总生存是晚期乳腺癌患者和医生不懈追求的目标，但也由于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者生存时间较长，受到后续治疗的影响较大。对比PALOMA-2，MONALEESA-2和MONARCH 3研究的试验组和对照组，后续接受CDK4/6抑制剂比例的差值分别为12.7%、15%和21.4%，其中阿贝西利＋NSAI组差值最高，而差值高意味着只有前序药物的疗效足够强大、随访时间足够长，才有可能克服后续治疗影响看到差异。
优势独特，M3总生存“行稳致远” 从总生存获益来看，MONALEESA-2研究瑞博西利组延长中位总生存至63.9个月，相比安慰剂组绝对获益12.5个月[7]；PALOMA-2研究哌柏西利组延长中位总生存至53.9个月，相比安慰剂组绝对临床获益仅2.7个月[8]；而MONARCH 3研究在中位随访70.2个月第二次中期分析阶段，阿贝西利组延长中位总生存至67.1个月，相比安慰剂组绝对获益达12.6个月，曲线分离明显，并随时间增加而扩大，也让我们对最终总生存获益更有信心。此外，MONARCH 3研究无进展生存数据更新显示，阿贝西利组在中位随访5.8年时仍有26.7%患者未发生疾病进展。无论无进展生存的显著优势、总生存的获益趋势，以及阿贝西利进入2022年国家医保目录后的药物可及性，都为我国激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者再添希望曙光。行稳方能致远，期待MOANCRH 3研究最终总生存结果，希望阿贝西利从早期到晚期的全程获益能够帮助更多中国患者延长生存、走向治愈！
参考文献
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