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2022年9月9日至13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会在法国巴黎举行。会议首日，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授代表DAWNA-2研究协作组公布了达尔西利＋来曲唑或阿那曲唑一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌III期随机试验结果。 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线和二线治疗已被证明可以改善激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的生存结果。达尔西利是一款新型CDK4/6抑制剂，在III期试验DAWNA-1（Nature Medicine. 2021）与氟维司群联合治疗延长了激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药患者的无进展生存。为评定达尔西利在激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中的价值，进行了DAWNA-2研究。 DAWNA-2（NCT03966898）是一项在中国42个中心进行的随机、对照、双盲III期临床试验，旨在评定达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗方案的有效性和安全性。研究入组456例患者，随机分为达尔西利＋来曲唑或阿那曲唑组（303例）或安慰剂＋来曲唑或阿那曲唑组（153例），中位随访时间分别为21.7和21.4个月。主要终点为研究者评定的无进展生存，次要研究终点包括独立评审委员会评定的无进展生存、总生存、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率和安全性。 
研究者评定的数据显示，达尔西利组与安慰剂组相比，患者的无进展生存显著较长（中位30.6个月比18.2个月，95%置信区间：30.6～未达终点、16.5～22.5；风险比：0.51，95%置信区间：0.38～0.69），单侧P<0.0001）。无论患者的绝经状态如何，无进展生存获益均倾向于达尔西利组。 在安全性方面，达尔西利组最常见的3级以上不良事件为中性粒细胞减少（85.8%，3级64.6%、4级21.2%，安慰剂组为0）和白细胞减少（66.6%，3级65.9%、4级0.7%，安慰剂组为0）。达尔西利组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为11.9%和6.5%，分别有4.0%和2.0%的患者因不良事件停止治疗。 
主要研究终点：无进展生存（研究者评定） 
无进展生存亚组分析 
发生率≥10%的不良事件治疗相关中性粒细胞减少不良事件总结
在来曲唑或阿那曲唑中加入达尔西利一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌可显著改善无进展生存与客观缓解率，且毒性可控。意向治疗人群中，与其他CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂一线治疗的研究结果一致。 此前的DAWNA-1研究结果提示，我国原研的达尔西利联合氟维司群与单药氟维司群相比，二线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌可显著改善无进展生存。与其他CDK4/6抑制剂二线治疗数据（PALOMA3、MONALEESA3、MONARCH2）相比，无论是无进展生存绝对值，无进展生存改善值还是风险比，达尔西利组都不逊色。那么，达尔西利联合芳香化酶抑制剂用于一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌是否也会取得相似的结果？DAWNA-2研究的结果提示，达尔西利再一次不负众望，与芳香化酶抑制剂联合用于一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌取得了无进展生存30.6个月的好成绩，风险比0.51。回顾其他CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期乳腺癌的III期研究（PALOMA2、MONALEESA2、MONARCH3），无进展生存23.8～28.18个月，风险比0.499～0.677。 对于CDK4/6抑制剂的认识，我们经历了不同的阶段。首次看到PALOMA 3的数据时，惊讶于一个靶向药的加入可以把激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌二线治疗无进展生存由4.6个月提高到11.2个月。随后公布的MONARCH2研究告诉我们，在CDK4/6抑制剂的加持下，二线内分泌治疗可以取得无进展生存16.9个月的成绩。当时真的觉得这是一款神药，对其充满了信心，这个阶段属于“蜜月期”。 哌柏西利上市之初，由于高昂的价格，仅有少量的患者尝试应用，而且还有相当比例的患者是多线治疗后才应用。我们看到了它同样存在明显的副作用，而且并不是所有患者都有效。这个阶段应该属于“冷静期”。在这个阶段，我们讨论更多的是哪些患者为CDK4/6抑制剂的优选人群？哪些患者传统内分泌治疗就足够了？以及如何处理其副作用？当时普遍的意见是：CDK4/6抑制剂造成的白粒细胞减少与化疗所致不一样，很少引起严重后果，不用过于担心；CDK4/6抑制剂的应用遵循既往内分泌治疗的基本原则，即前线内分泌治疗敏感，后线加用CDK4/6抑制剂获益可能大；很多进展很慢的患者传统内分泌治疗就足够了。 随着PALOMA、MONALEESA、MONARCH晚期乳腺癌一线二线治疗系列研究数据的陆续发表，我们对CDK4/6抑制有了更全面理性的认识，应该属于“审慎理性期”。我们惊讶的发现，各种CDK4/6抑制剂都取得了极其相似的结果，而且各个研究的风险比都非常相似。我们一度认为这三个产品类似于三种芳香化酶抑制剂，是极其相似的。随后出现的DAWNA-1研究的结果再次印证了这样的想法，似乎所有的CDK4/6抑制剂都差不多。打破这种认知的考量CDK4/6抑制剂辅助治疗价值的monarchE和PALLAS研究。这两个研究设计相似，但却取得了一阴一阳截然相反的研究结果。尽管我们对PALLAS研究进行了各种各样的分析，都未能找到可以在辅助治疗阶段从哌柏西利中获益的人群。而且，在晚期研究的亚组分析中，我们也看到对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌原发耐药亚组，不同的CDK4/6抑制剂显示出不同的结果。这些数据提示我们，不同的CDK4/6抑制剂之间很可能存在一些本质上的差异，同时也体现了循证医学的价值与魅力。而对于原发耐药亚组CDK4/6抑制剂有一定效果这个理念，给予了很多患者内分泌治疗的机会，再一次改变了临床实践。目前，对于传统内分泌药物原发耐药患者，尽量给予CDK4/6抑制剂治疗已经成为共识，甚至对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌伴有内脏危象患者，充分评估敏感性后，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也是一种很好的选择。 本次发表的DAWNA-2研究结果应该说是完全符合我们对这个研究的预期，延续了达尔西利疗效确切，毒性较低的特点，补全了达尔西利联合芳香化酶抑制剂的前线治疗数据，为激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线选择增加了一个非常有竞争力的选项。
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