Nature：一类新型抗原呈递细胞在生命早期建立肠道免疫耐受

胸腺是机体重要的淋巴器官，其功能与免疫密切相关，由幼稚 T 细胞和帮助胸腺细胞发育的上皮细胞组成。

众所周知，健康的免疫系统既能抵御随时“到访”的外来物质，如攻击并消灭入侵的细菌、病毒等；又能对自身组织或外来无害抗原具有耐受性，即不产生免疫反应。一旦这种免疫耐受被破坏时，免疫系统就会攻击自身的组织细胞，导致自身免疫性疾病。

在胸腺内，表达自身免疫性调节因子（Aire）的髓质上皮细胞（mTEC）通过删除自身反应性 T 细胞和促进胸腺调节性 T（Treg）细胞的发育在自我耐受中发挥关键作用。此外，除了胸腺，肠道淋巴组织是另一个诱导免疫耐受的主要部位。婴儿发育中的免疫系统会在断奶时暴露于大量新的膳食成分和肠道定植的微生物中。因此，在生命早期的发育窗口建立和谐的宿主-微生物关系对预防成年后发生免疫介导的疾病至关重要。

建立对肠道微生物耐受性的核心是幼稚 T 细胞分化成外周 Treg（pTreg）细胞。pTreg 细胞产生于肠系膜淋巴结（mLN），对共生菌抗原作出反应，并在抑制针对肠道微生物的炎症免疫反应中发挥关键作用。然而，哪些抗原呈递细胞介导了生命初期的外周 Treg 细胞分化仍是未知的。

2022年9月7日，美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Novel antigen presenting cell imparts Treg-dependent tolerance to gut microbiota 的研究论文。

该研究发现了肠道淋巴结中的一类表达特征性转录因子 RORγt 的新型抗原呈递细胞，并揭示其在胸腺和外周分别建立对自身和外来抗原耐受的平行途径，以及所发挥的关键作用，为建立肠道免疫耐受的早期生命窗口提供了细胞基础。

在这项新研究中，该团队发现了一类新的 RORγt+ 抗原呈递细胞（APC），被称为 Thetis 细胞（TC）。具有髓质上皮细胞和树突状细胞（DC）的转录特征。Thetis 细胞包括4个主要亚群，即 TC I-IV。虽然  I、III 亚群表达髓质上皮细胞标志性核因子 Aire ，但 IV 亚群不表达 Aire，而是富集诱导生成 pTreg 细胞所需的分子，包括激活 TGF-β 的整合素 αvβ8。Thetis 细胞的主要组织相容性复合体（MHCII）表达缺失会导致肠外周 Treg 细胞分化严重受损，进而导致结肠炎。

研究团队发现，在关键的生命早期窗口期，肠淋巴结内的 Thetis 细胞出现了一波发育高峰，这与外周 Treg 细胞分化时间一致。重要的是，成年期外周 Treg 细胞的丰度是由生命第一周内感知到的线索决定的。这表明，对 Thetis 细胞发育的调控可能对肠道免疫耐受产生持久影响，而在其中起决定性作用的是 RORγt 表达。

在该研究中，研究人员分析了 3 周龄的 MHCIIΔRORγt 小鼠，此时外周 Treg （pTreg）细胞在肠道内富集。他们观察到肠系膜淋巴结和结肠固有层内的 RORγt+pTreg 细胞显著减少，同时CD44h i效应T（Teff）细胞增多。在8周龄时，这些动物的 RORγt + pTreg 细胞持续严重减少，同时结肠 TH17 细胞增多。这些发现与以前的研究一致，表明病理特异性 RORγt + pTreg 细胞在抑制炎症性 TH17 细胞中发挥关键作用。

组织学分析表明，严重的结肠炎有明显的炎症细胞浸润，粘膜溃疡和隐窝脱落，证实了 RORγt + APC 在防止肠道免疫反应失调中的关键作用。

通过鉴定细胞类型的特异性基因，研究人员选择性地靶向经典树突状细胞（cDC）或 3 型先天淋巴细胞（ILC3），证实 cDC 与 ILC3 这两种细胞都没有对肠粘膜耐受性做出贡献。肠道外周 Treg 的分化依赖于 Thetis 细胞中的 MHCII 抗原呈递和 Itgb8 介导的 TGF-β 活化，而不依赖于 RORγt+ ILC3 和 cDC 的 MHCII 抗原呈递。

研究人员表示，虽然个体 Thetis 细胞的精确发育仍有待确定，但一个值得注意的发现是与髓质上皮细胞（mTEC）相关的转录因子和标记的表达。最近有研究发现胸腺中 Aire+mTEC 产生了混合类型的细胞；但他们对 Thetis 细胞的发现进一步挑战了当前对细胞谱系之间边界的观点，并强调造血细胞和非造血细胞之间可能存在共同目的的共享转录程序。

在胸腺内，Aire+mTEC 通过负选择和新生儿胸腺 Treg 产生来指导 T 细胞耐受。Thetis 细胞在新生儿外周血 Treg 分化中的重要作用突出了胸腺和外周血耐受途径之间的对称性。鉴于 Aire 由 Thetis 细胞 I 和 III 亚群表达，研究人员推测 Thetis 细胞可能与髓质上皮细胞共享了额外的功能，例如对自身抗原的耐受。

总之，这项新研究发现了一类新的耐受性抗原呈递细胞类型。这群细胞在宿主-微生物共生关系首次建立的关键生命早期阶段在肠道中富集。Thetis 细胞 IV 亚群能诱导加速胸腺外周 Treg 细胞生成。这一发现为建立肠道免疫耐受的早期生命窗口提供了细胞基础。

该团队表示，进一步对 Thetis 细胞生物学的探索可能会对免疫耐受机制和自身免疫和炎症疾病的发病机制产生关键性见解。

论文链接：

https://www./articles/s41586-022-05309-5