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《Journal of Investigative Medicine》2022 年6月29日在线发表伊朗Zohreh Al-Sadat Ghoreshi , Hamed Akbari , Mohsen Sharif-Zak ,等撰写的综述《高泌乳素血症的最新发现及其病理意义:文献综述Recent findings on hyperprolactinemia and its pathological implications: a literature review》（doi: 10.1136/jim-2022-002351. ）。 
泌乳素(PRL)通常由垂体前叶的泌乳素细胞分泌，已被证明在各种生物过程中发挥作用，包括母乳喂养和生殖（breast feeding and reproduction）。这种激素的主要形式是23kda形式，并通过其在细胞膜上的受体(PRLR)起作用。该受体是造血/细胞因子受体超家族的成员之一。PRL也有一个16kda的亚基，具有抗血管生成、促凋亡和抗炎作用，这是由这种激素在氧化应激下的蛋白水解分解产生的。虽然高泌乳素血症的常见副作用是对生殖系统的影响，但新的研究表明，高泌乳素血症有多种影响，包括在自身免疫性疾病的发展中发挥作用，增加心血管疾病、围产期心肌病和糖尿病等的风险。随着PRL分泌的多位点以及PRLR在各种组织中表达的发现，PRL的功能范围不断扩大。本文综述了近年来PRL及其受体的生物学研究进展，以及PRL在人类病理生理中的作用。泌乳素(PRL)是一种多肽激素，主要由垂体前叶的泌乳素细胞合成分泌，主要受下丘脑释放的多巴胺抑制。虽然垂体泌乳素细胞是PRL最重要的产生者，但垂体外组织，如大脑、乳房、前列腺、子宫蜕膜子宫内膜、脂肪细胞、淋巴细胞、皮肤等（the brain, breast,prostate, uterine decidualized endometrium, adipocytes, lymphocytes, skin, etc, also produc）也会产生PRL。两个相互独立的启动子区域负责PRL基因的转录。其中一个是近端或下游，负责垂体特异性表达的方向，另一个是远端或上游，指导垂体外表达（f them is proximal or downstream which is responsible for the direction of pituitary-specific expression and the other is distal or upstream and directs the extra-pituitary expression.）。在人类中，与PRL 相关的主要症状，如性腺功能减退和不孕，是由这种激素的超量分泌引起的，它的低水平不是常见的并发症，也没有特定的副作用。这可能是由于垂体外产生PRL和垂体高泌乳素血症所致。另一方面，这些副作用可以通过降低PRL水平来预防。虽然在过去的几十年里，人们已经揭示了高泌乳素血症的许多方面，但近年来人们发现了PRL及其受体的新功能，如高泌乳素血症在自身免疫性疾病的发生和复发、心血管疾病、糖脂代谢受损、高血压等方面的作用(Although many aspects of hyperprolactinemia have been revealed over the past decades,recently new functions have been discovered for PRL and its receptor, such as the role of hyperprolactinemia in the incidence and recurrence of autoimmune diseases, cardiovascular diseases (CVDs),impaired metabolism of glucose and lipids, hypertension, etc.)。因此，本综述旨在集中于高泌乳素血症的最新发现，特别是影响生殖系统以外的并发症。在人类中，PRL基因有5个编码外显子;染色体6p22.2-p21.3中有4个内含子和1个非编码外显子。原激素包含227个氨基酸，转录自914个核苷酸区域，其编码信使RNA (mRNA)包含681个核苷酸的开放阅读框（openreading frame.） .在粗面内质网(the rough endoplasmic reticulum ，RRER)中，PRL 前体（pre-PRL）的28个氨基酸被称为信号肽（signal peptide, are prote），被蛋白水解裂解（ are proteolytically cleaved），并释放出分子量为23 kDa的含有199个氨基酸的成熟PRL多肽（polypeptide）。对于hPRL基因的转录，有两个不相互依赖的启动子区域。其中一个位于近端或下游，负责垂体特异性表达的方向，另一个位于远端或上游，指导垂体外表达。垂体泌乳素细胞是PRL最重要的产生者，但垂体外组织，如大脑、乳房、前列腺、子宫蜕膜子宫内膜（uterine decidualized endometrium）、脂肪细胞、淋巴细胞、皮肤等也会产生PRL。在这些组织中，有一个名为PRL上远端启动子的启动子（a promoter named the superdistal PRL promoter ）位于垂体转录起始点上游约5.8 kb处，该启动子转录PRL mRNA外显子1a，这是一个额外的外显子。POU同源域转录因子(POU homeodomain transcription factor )是另一种蛋白质，特别是分别在垂体前叶的生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞中，在调节生长激素、PRL和促甲状腺激素β的表达方面，起关键作用，。Pit-1是hPRL的主要转录因子，它可以通过信号通路招募Ets、Oct1、ER、c-Jun、GR、TR、Ptx-1、GATA2、碱性区亮氨酸拉链（basic region-leucine zipper ，B-Zip)转录因子和P-Lim等多种调控性和核受体因子到Pit-1调控的启动子上，并通过修饰组蛋白乙酰化来诱导或抑制转录。Pit-1由两个基序组成，分别是羧基末端的DNA结合域(DBD)和氨基末端的转录激活域(TAD)。TAD有一个基底区和一个Ras响应区。DBD有两个对促进DNA结合至关重要的基序。在大鼠中，决定二聚体或单体的因素是辅抑制剂和辅激活剂之间的平衡。此外，蛋白激酶A、蛋白激酶C (PKC)和细胞周期蛋白依赖的激酶对Pit-1的磷酸化会抑制其与DNA的结合，导致其转录活性的降低。雌激素是激活PRL基因表达最重要的生理因素之一。它通过雌激素受体(ER)起作用，到目前为止已经确定了三种雌激素受体。这些受体包括ERα、ERβ和G蛋白偶联雌激素受体1(又称G蛋白偶联受体30);前两个是核受体，第三个是跨膜受体，与雌二醇(E2)结合。在大鼠PRL增强子远端，在转录起始点上游约1.5 kb的单体Pit-1d位点附近有一个雌激素反应元件(estrogen response element, ERE)。在人类中，hPRL ERE在E2刺激下对ERα的亲和力较低，但当E2伴发肿瘤坏死因子-α时，亲和力升高，转录活性升高。此外，其他转录因子也对PRL启动子起调节作用，如SMAD4、Pitx因子、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBPα)、Ikaros和促甲状腺激素受体。PRL基因的表达依赖于几种主要因素，包括神经递质(5羟色胺和乙酰胆碱)、激素和生长因子，也依赖于几种途径，如G蛋白偶联受体(GPCR)和受体酪氨酸激酶途径。这些药物和途径通过影响PRL启动子最终诱导或抑制转录。PKC依赖通路是受表皮生长因子和促甲状腺激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)调控的另一个信号通路，胰岛素可磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein, CREB)，进而招募Pit-1，从而调控PRL基因。胰岛素通过诱导PI3K - Akt磷酸化CREB，并通过与E26家族成员的相互作用，可能调节PRL启动子的活性。另一方面，存在通过激酶1/2 (Erk-1/2)调控PRL基因的细胞外信号通路，垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)、纤维母细胞生长因子2 (FGF2)、血管活性肠肽(VIP)、胰岛素样生长因子1 (IGF-1)等多种因子通过单体G蛋白启动信号来刺激PRL基因。VIP和IGF-1通过Raf/Erk/Ets通路刺激PRL基因表达，PACAP信号通过Rap1/Braf/Erk级联，FGF2通过Rac-1/磷脂酶C/PKC/Erk通路刺激PRL基因表达。此外，体外研究表明，有一些串扰信号通路参与控制PRL基因的表达，如依赖于Smad-1且独立于EREs的雌二醇和骨形态发生蛋白4，以及抑制这一作用并抑制PRL转录的转化生长因子-β。此外，表皮生长因子受体和ERα都参与了PRL表达的激活。此外，ERα通过核因子kappa B信号通路提高hPRL的表达。然而，还需要进一步的研究来证实hPRL基因表达中的这些信号行为。一个成熟的hPRL蛋白有199个氨基酸。在不同的物种中，灵长类PRL与hPRL的同源性最高，并表明与小鼠PRL不同，大鼠PRL可以诱导人的泌乳素受体(PRLR)。PRL为单链多肽，具有3个链内二硫键，具有4个反平行α-螺旋的二级结构，与生长激素相似。要使PRL具有活性，PRL必须经历翻译后的变化，如蛋白水解降解、磷酸化和糖基化，这些修饰是PRL生物活性的决定因素。研究表明，在人类垂体中，存在非磷酸化、单磷酸化和双磷酸化的PRL形式，其范围分别为62%、19%和19%，而丝氨酸Ser-163和194与这种磷酸化有关。根据以前的研究，磷酸PRL (phospho-PRL)的作用可能是降低非磷酸化形式在增殖作用中的能力。因此，在如妊娠或发情周期(pregnancy or estrous cycle)等某些生理情况下，磷酸-PRL与非磷酸- PRL的比值会发生变化，这代表了在各种情况下该比值的重要作用。PRL在N31上的N-糖基化可诱导其与受体结合的低亲和力，降低其生物学作用。无法解释的高泌乳素血症可能是由于糖基化PRL的增加。23 kDa PRL亚型的蛋白质水解可以产生一些作用不同的变体。例如，间质毛细血管附近的16kda形式可能通过与内皮细胞结合而具有一些抗血管生成活性;因此，16 kDa的PRL是一个显著的血管抑制因子。此外，研究表明，由激肽释放素和组织蛋白酶D分别产生的22 kDa和16 kDa亚型可能在非生殖功能中是必不可少的。因此，血流中存在一种PRL亚型，如表1所示。此外，还有两种PRL亚型，其生物学作用未知。第一种是大PRL(分子量48-56 kDa)，第二种是巨泌乳素(又称大-大PRL，分子量在100 kDa以上)[There are also two more isoforms of PRL with unknown biological roles. The first is big PRL (molecular weight 48–56 kDa) and the second is macroprolactin, also known as big-big PRL with a molecular weight over 100kDa]。
PRLR是一个跨膜蛋白，属于细胞因子-1受体超家族成员，其基因位于第5号染色体(5p13.2)，有15个外显子，8-9个编码，2个非编码。它的胞外结构域有4个Cys残基，形成两个二硫键桥，而这是配体与受体结合以及三次折叠所必需的。在细胞外区域，还有一个具有重复的色氨酸-丝氨酸（Trp- Ser）串联的基序和其间一个中断氨基酸的第二个特征域(WSXWSX…)。配体与细胞外结构域结合后，细胞内结构域具有box 1精心设计的基序，含有一个富含8个氨基酸的脯氨酸区域，与酪氨酸激酶直接相连，信号通路开始形成（following the binding of the ligand to the extracellular domain, the intracellular domain, which has a box 1 elaborate motif with an 8-amino acid proline-rich region, is directly linked to the tyrosine kinase, and the signaling pathway starts.）。据报道，在PRLR中，有一个远端酪氨酸非常重要，在酪氨酸激酶的信号传递中起着重要作用，因为有研究表明，在远端酪氨酸和脯氨酸丰富区域之间的氨基酸大量缺失的大鼠中，信号传递不会中断。综上所述，信号转导需要Janus激酶和信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)激酶通路[the Janus kinase and signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) kinase pathway];PRL与PRLR结合后，JAK激酶磷酸化STAT-5。然后STAT-5被二聚并与Src同源2 (SH2)结构域相互作用，形成二聚STAT复合物，该复合物被导入细胞核，PRL调控基因的启动子元件如干扰素(IFN) γ激活位点存在并启动靶基因的转录.PRL缺失时，JAK被磷酸酶去磷酸化，使靶基因转录下降，信号通路受阻。PRL可在妊娠或由胎盘在特定时期分泌，并具有改变血管生成过程、调节淋巴细胞和造血功能等作用。由于垂体的分泌，母体血液中PRL的水平升高，以前已经证明垂体由于垂体的这类分泌而增大。此外，羊水中PRL的浓度比胎儿或母亲的血液水平高10- 100倍，这种升高可能是由于蜕膜PRL在控制子宫上皮细胞分化、血管生成以及调节免疫反应和滋养细胞生长方面的作用。控制蜕膜PRL的表达依赖于垂体外启动子及其影响因素，包括转录因子、信号多肽和细胞因子PRL的主要调节因子是下丘脑，主要的垂体抑制因子是多巴胺。GnRH相关蛋白(GAP)是位于GnRH前体羧基末端56个氨基酸组成的多肽，对大鼠PRL分泌有抑制作用，但尚不清楚对人是否有抑制作用。 γ-氨基丁酸(GABA)是抑制大鼠体内外PRL分泌的另一个因素。在人类中，也有报道称服用GABA或丙戊酸钠（Na valproate ）激活其分泌可导致PRL分泌减少数天。此外，TRH（促甲状腺激素释放激素）是另一个因素，通过与泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞中的TRH I型受体结合，导致垂体中PRL释放增加。因此，我们发现在人类甲状腺功能减退时，TRH和TRH受体增加，从而导致PRL增加。相反，在甲亢状态下，PRL水平减慢，甲亢治疗后，PRL水平恢复正常（ human hypothyroidism, TRH and TRH receptors are increased, which leads to the increase of PRL.In contrast, in the hyperthyroidism state, the PRL levels are decelerated and after the treatment of hyperthyroidism, the PRL levels return to normal67）。还有其他影响PRL分泌的因素，这些因素不一定是真正的PRL释放因子。例如，多巴胺拮抗剂对PRL分泌的增加有间接的作用，而哺乳是一种真实的生理状态，直接导致PRL的增加。这些因素还包括VIP（血管活性肠肽）、galanin（甘丙肽）、PRL释放肽、催产素（oxytocin）、异喹啉（salsolinol）等。雌激素是另一个轻微抑制多巴胺作用的因素。这可能是由于PRL基因启动子有一个ERE的事实，而且研究表明雌激素可以减少大鼠多巴胺受体的数量。因此，现在很清楚大多数刺激PRL分泌因子是多巴胺能抑制剂。以往的研究表明，PRL对自身的分泌有负反馈，被称为自动反馈或短环反馈（PRL has a negative feedback on its own secretion, which is known as auto-feedback or short-loop feedback ）。提示小鼠和大鼠的这种反馈是由下丘脑漏斗部结节多巴胺能神经元介导的。在一些专注于了解PRL自分泌或旁分泌作用的研究中，已经证明当小鼠乳营养细胞中PRLR缺失时，PRL水平保持正常，垂体泌乳素细胞中没有腺瘤，但与正常组相比，PRL的多巴胺抑制作用增强；这支持了PRL对泌乳素细胞具有自分泌/旁分泌反馈的假说（PRL has an autocrine/paracrine feedback on lactotroph cells. ）。PRL的分泌是在下丘脑的持续抑制下，缺乏这种激素是罕见的。例如，PRL缺乏症可以在Sheehan综合征中观察到。通常，PRL分泌紊乱会导致高泌乳素血症。女性空腹PRL水平>25 ng/mL，男性空腹PRL水平>20 ng/mL被定义为高泌乳素血症。胎儿PRL水平在出生前升高，但在出生后2个月下降到青春期前水平。在母乳喂养期间，这种激素的水平在生理上增加，但在各种疾病中，如泌乳素瘤、甲状腺功能减退和肾上腺机能不全，它也会病理性增高。高泌乳素血症可由生理、病理、药物或特发性引起。这种疾病可以有严重的临床症状，也可以完全无症状。高泌乳素血症在成年人群(男性和女性)中的患病率为0.4%，但女性更容易患高泌乳素血症；因此，在患有不孕症的成年女性中，据报道其患病率为17% - 9%。高泌乳素血症可由生理或病理原因引起。造成这种障碍的主要原因包括:1. 在妊娠、哺乳、刺激胸壁、睡眠和压力等情况下观察到的生理上的分泌过多。2.特发性（ Idiopathic ）高泌乳素血症。3.肿瘤(颅咽管瘤、脑膜瘤、无性细胞瘤[dysgerminoma]、皮样囊肿[dermoid cyst]和松果体肿瘤)、照射、创伤、垂体柄切开（section）和鞍上手术引起的下丘脑-垂体柄损伤。4. 泌乳素瘤(微腺瘤和大腺瘤)、转移性肿瘤、肢端肥大症、结核病、结节病、库欣病、艾迪生病（Addison’s disease）等所致的垂体超量分泌。5. 全身性疾病包括慢性肾功能衰竭、甲状腺功能减退、异位产生(肾上腺样瘤、支气管肉瘤)、肝硬化、假性妊娠和癫痫发作[Systemic disorders including chronic renal failure, hypothyroidism, ectopic production (hypernephroma, bronchogenic sarcoma), cirrhosis, pseudocyesis, and epileptic seizures.]。6. 由多巴胺受体阻断剂、多巴胺消耗剂、组胺受体拮抗剂、雌激素、抗雄激素、5羟色胺再摄取抑制剂和钙通道阻滞剂引起的药物诱导的超量分泌（Drug- induced hypersecretion caused by dopamine receptor blocking agents, dopamine depleting agents, histamine receptor antagonist, estrogens, anti-androgens, serotonin reuptake inhibitors, and calcium channel blockers.）。儿童，在青春期前，高泌乳素血症可导致原发性闭经或延迟青春期，分别有五分之一的儿童发生微泌乳素瘤，四分之三儿童发生大泌乳素瘤。据报道，27%-67%儿童微泌乳素瘤，51%-91%儿童大泌乳素瘤有溢乳。男性乳房发育症（Gynecomastia）是男孩的另一种表现，但与正常的青春期前女性乳房发育症（prepubertal gynecomastia）的区别是困难的。值得注意的是，40% - 90%的大泌乳素瘤患者有头痛，15% - 50%的大泌乳素瘤患者有视觉障碍，是报告的主要症状。尤其在女性，高泌乳素血症是导致性腺功能障碍的常见原因。高泌乳素血症抑制GnRH（促性腺激素释放激素）的释放，进而降低促黄体生成素的脉冲幅度和频率（then decreases luteinizing hormone pulse amplitude and frequency）。此外，高泌乳素血症可导致雌激素对促性腺激素分泌的正反馈减少（hyperprolactinemia could result in the decrease of estrogen positive feedback on gonadotropin secretion）。PRL可影响卵巢颗粒细胞3-β-羟类固醇脱氢酶II型和IGF-II的产生。它在继发性闭经妇女中的发生率在13%到30%之间。并不是由于促性腺激素缺乏，而是由于高泌乳素血症，引起大多数垂体肿瘤患者的性腺功能低下症。约30%的高泌乳素血症患者有溢乳。女性的高泌乳素血症可引起一系列症状，从继发性闭经或任何经期紊乱，到正常的月经周期。在闭经女性中，骨质疏松症是一种常见的情况，它是由雌激素缺乏引起的，需要进行内科检查。这些个体的骨密度下降25%，在PRL水平正常后可能无法恢复。高泌乳素血症的女性有时会表现出慢性高雄激素血症的迹象，如多毛症和痤疮。这可能是由于肾上腺脱氢表雄酮硫酸盐分泌增加以及性激素结合球蛋白减少导致游离睾酮水平增加。男性高泌乳素血症的患病率低于女性的;然而，它会导致男性性腺功能减退。30%的患者可见溢乳。精子数量和形态通常正常。男性高泌乳素血症的其他并发症包括勃起功能障碍、性欲下降、不孕、男性乳房发育和骨量减少，但很少有溢乳（Other complications of hyperprolactinemia in men include erectile dysfunction,decreased libido, infertility, gynecomastia, and decreased bone mass, but rarely galactorrhea）。随着时间的推移，患者可能会表现出能量减少、肌肉量减少和骨质减少的风险增加（Over time, the patient may exhibit diminished energy, reduced muscle mass, and increased risk of osteopenia.）。如上所述，高泌乳素血症对儿童、女性和男性的影响更多的是关于其对生殖系统的影响，最近的研究表明，高泌乳素血症对人体免疫系统、内皮系统、心血管系统以及糖尿病有几个不利影响，如图1所示。
在男性和女性之间,各种自身免疫性疾病的患病率存在差异，有可能是性激素在这种差异中发挥了作用。在育龄妇女中免疫系统疾病的患病率较高，这些疾病在妊娠期间和分娩后复发。事实上，女性具有更强的免疫反应能力，更大的抗原呈递能力，有丝分裂反应，增加抗体产生，更高的免疫球蛋白水平，以及更快地排斥同种异体移植物的能力(In fact, women have enhanced immune reactivity, larger antigen-presenting capability, mitogenic responses, increased antibody production, higher immunoglobulin levels, and the ability to reject allografts more rapidly)。免疫系统和神经内分泌系统有许多联系。PRL对免疫系统有刺激作用，比如抑制自身反应性B淋巴细胞的阴性选择，这在发生自身免疫中是起作用的（is effective in the development of autoimmunity）。因此，PRL水平的升高在自身免疫性疾病的发生及其发病机制中是起作用的（increased PRL levels are effective in the development of autoimmune diseases and their pathogenesis.）。根据过去二十年的研究，PRL也可以在卵巢、前列腺、乳腺、脂肪组织、大脑和免疫细胞等腺外组织中产生(PRL can also be produced in extrapituitary tissues, including the varies, prostate, mammary glands, adipose tissue, brain,and immune cells. PRL h)。PRL在垂体外组织中产生时具有不同的生物活性。另一方面，PRL的分泌受到一些细胞因子的影响，包括刺激PRL的细胞因子，如白细胞介素(IL)-1、IL-2和IL-6，但内皮素-3和IFN-γ在其分泌中起抑制作用。PRLR是1型细胞因子受体超家族的一员，在多种免疫系统细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、粒细胞和胸腺上皮细胞(The PRLR is a member of the type 1 cytokine receptor superfamily, which is expressed in various cells of the immune system, such as monocytes, macrophages, lymphocytes, natural killer cells, granulocytes, and thymus epithelial cells. )。因此，PRL与这些细胞表面的受体结合可产生多种影响，包括影响其增殖、分化、分泌和生存(affecting their proliferation, differentiation, secretion, and survival)。PRL通过IL-2受体表达控制CD4-CD8-胸腺细胞成熟为CD4 + CD8 + T细胞。PRL水平与B和CD4+ T淋巴细胞计数之间有显著的相关性。高泌乳素血症可引起B细胞克隆降解，破坏受体编辑，降低B细胞活化阈值，引起自身免疫反应（Hyperprolactinemia can cause B cell clonal degradation, destroy receptor editing, reduce B cell activation threshold, and cause an autoimmune reaction ）。此外，PRL还能改变T辅助细胞(Th1和Th2细胞因子)的产生，增加IL-6和INF-γ的产生，并控制IL-2水平。它还能增加免疫球蛋白的产生，刺激抗原细胞，表达主要II类组织适应的复杂性，并支持CD86、CD80和CD40分子。由于PRL在调节免疫系统方面的重要性，根据以往的研究，高泌乳素血症与各种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)和白塞氏病(Behçet’s disease)有显著的关系。内分泌/旁分泌PRL通过与受体结合来刺激免疫细胞。常见于自身免疫性疾病的PRL水平升高，可能与PRL与免疫系统双向通信（ to the bidirectional communication between PRL）有关。在一些自身免疫性疾病，其中包括SLE和类风湿性关节炎、乳糜泻、1型糖尿病、Addison病和自身免疫性甲状腺疾病的活动期（ SLE and rheumatoid arthritis, celiac disease, type 1 diabetes, Addison’s disease, and autoimmune thyroid disease.），已经报道有PRL水平升高。已有研究表明溴隐亭是一种多巴胺激动剂，可有效减少自身抗体的产生，影响淋巴细胞的功能，并通过降低PRL水平来调节表面分子的表达。也就是说，溴隐亭通过降低PRL水平在治疗各种自身免疫性疾病中发挥重要作用。PRL是一种垂体激素，具有多种代谢功能，并非乳腺所特有的。PRL几乎在所有器官中都有受体表达，参与生殖、代谢、调节、免疫调节系统等许多生理和病理生理过程。应该指出的是，PRLR可在动脉粥样硬化斑块中发现。然而，尚未完全阐明血清PRL水平与冠状动脉粥样硬化程度和严重度之间的相关性。在泌乳素瘤患者中，血清PRL升高在病理上与心血管问题有关，通常与胰岛素抵抗、易发生炎症和内皮功能障碍有关。女性高血清PRL水平与全身性高血压、主动脉硬化和高血压显著相关。一项基于人群的研究显示血清PRL浓度与炎症生物标志物和人体测量值呈正相关此外，其他研究表明，高泌乳素状态与低度炎症、内皮功能受损、血小板聚集增加、血栓风险增加和血脂异常相关。此外，与对照组相比，患者的纤维蛋白原水平略有增加。此外，卒中、心肌梗死和急性冠状动脉综合征患者的血清PRL浓度明显高于健康对照组。高泌乳素血症与随后的死亡率可能是由于PRL广泛的生物学效应，从致动脉粥样硬化表型的产生、血管平滑肌细胞的增殖、血管收缩的增加到氧化应激的增加。氧化应激导致PRL分裂成一个16kda的血管稳定和促凋亡的片段。这个16 kDa的片段对内皮细胞、冠状动脉和心血管功能有不利影响，也被推测是围产期心肌病发病的潜在因素（This 16 kDa fragment adversely affects the endothelium as well as the coronary arteries and cardiovascular function and has also been hypothesized to be a potential factor in the pathogenesis of peripartum cardiomyopathy.）。一般来说，PRL是一种影响血管形成或心脏再生各个阶段(刺激或抑制)的激素，因此可以导致冠心病、心力衰竭和随后的死亡（PRL is a hormone that affects various stages of vascular formation or heart regeneration (stimulation or inhibition), and can therefore cause coronary heart disease, heart failure, and subsequent mortality）。体外研究表明，PRL可调节炎症反应，刺激单核细胞粘附内皮，促进血管平滑肌细胞增殖。研究还表明，PRL是血流介导的扩张和脉冲波速(PWV)表面水平变化的独立因素（ PRL is an independent factor in the variance of flow-mediated dilation and pulse wave velocity (PWV) surface levels）。我们的主要知识来源于PRL在高龄老年/产后心肌病(一种伴有收缩、自身免疫、细胞凋亡和内皮功能障碍等症状的疾病)背景下的致动脉粥样硬化作用（the atherogenic effects of PRL in the context of senile/postpartum cardiomyopathy, a disease with symptoms such as contraction, autoimmunity, apoptosis, and endothelial dysfunction）。与PRL蛋白降解相关的不平衡的准备/产后氧化应激与一种有效的16 kDa抗血管生成和促凋亡的氨基蛋白亚型有关，该亚型可引发动脉粥样硬化并发症（Unbalanced prepartum/postpartum oxidative stress associated with proteolytic degradation of PRL has been linked to a potent 16 kDa anti-angiogenic and proapoptotic amino protein subtype that initiates atherosclerotic complications. ）。这些数据和之前的实验结果表明，PRL介导的机制改变了血管的完整性。冠状动脉疾病，作为动脉粥样硬化的后果，仍然是全世界死亡的主要原因，估计每年有700万人死于冠状动脉疾病，占全球死亡总数的30%。当单核细胞附着于动脉壁内皮细胞时，动脉粥样硬化斑块开始形成。这些细胞被氧化的（oxidized）低密度脂蛋白胆甾醇( low-density lipoprotein cholesterol ，LLDL-c)激活后，这些细胞表达细胞粘附分子和炎症细胞因子（THese cells express cell adhesion molecules and inflammatory cytokines after being activated by oxidized low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c).）。体外研究表明，PRL具有刺激单核细胞粘附内皮细胞的能力。另一方面，PRL诱导平滑肌细胞增殖，这表明它刺激亲密介质增厚，这是动脉粥样硬化斑块形成的一个重要过程。动脉粥样硬化斑块的破坏导致血栓形成和动脉闭塞。血小板也是血栓形成的重要组成部分。一般来说，研究表明，PRL可能通过直接调节动脉粥样硬化斑块或血栓中的局部细胞过程或通过影响常见的心血管代谢因子来促进心血管疾病（CVD）。在没有既往心脏病的情况下，围产期心肌病(Peripartum cardiomyopathy，PPCM)是一种充血性心力衰竭，发生在妊娠最后一个月或分娩后5个月。该病的发病范围从伴有不明原因症状的轻度，如运动不耐受、全身不适和外周水肿，到严重的心源性休克，包括刺激、端坐呼吸和肺炎（range from a mild form with unexplained symptoms, such as exercise intolerance, general discomfort, and peripheral edema, to a severe form with cardiogenic shock, including irritation, orthopnea, and pneumonia. ）。近年来，随着知识的增加和诊断和治疗见解的进步，PPCM患者的治疗效果显著。尚不清楚这种疾病的原因，尽管报道的可能的原因如营养不良、病毒感染、应激激活的细胞因子、血流动力学应激的病理反应、炎症和自身免疫反应等（plausible causes such as malnutrition, viral infections, stress-activated cytokines, pathological response to hemodynamic stress, inflammation, and autoimmune reactions）。证据支持PRL在该疾病的病理生理学可能的作用。氧化应激的增加导致产生16 kDa形式的PRL，破坏心脏血管和代谢，并在收缩期心力衰竭达到高峰。总之，在围产期心肌病患者中发现了抗肌球蛋白肌节抗体和肌钙蛋白I（antimyosin sarcomere antibodies and troponin I ），证实存在潜在的自身免疫性疾病。另一方面，这些抗体与随访时左室功能障碍的严重程度和较低的心脏完全恢复率有关。研究表明，妊娠晚期或产后早期氧化应激的增加和高水平的PRL可能是PPCM的病理生理原因。在引起氧化应激的各种条件下，23kda PRL被蛋白酶(如组织蛋白酶D或基质金属蛋白酶)切割，产生16kda PRL片段，这16kda PRL片段具有很强的血管静态、促凋亡和炎症作用，破坏血管，从而减少向心脏提供的氧气和营养，从而导致心力衰竭。16kda PRL片段对心功能具有破坏性，但往往是可逆的影响。除了标准的心力衰竭治疗和支持性医疗以外，溴隐亭在改善PPMC方面有潜在的作用。有证据表明PRL具有正面的血管收缩作用（positive vasoconstrictive effects）。近年来，有不同的报道在一定程度上显示了PRL在人类心血管系统中的作用。最近的研究表明，高水平的PRL在子痫前期有病理遗传学的作用(high levels of PRL have a pathogenetic role in pre-eclampsia. )。PRL参与肾内液体和电解质潴留，因此可增加动脉压。根据一项对雄性老鼠的研究，PRL水平的升高会使血压升高。根据对绝经后妇女的研究，血清PRL水平与动脉血压呈显著正相关。另一方面，这种激素与中心主动脉的收缩压和舒张压和表明主动脉硬化程度的PWV(脉搏波传导速度)相关（PWV, which indicates aortic stiffness）。值得注意的是，根据欧洲心脏协会，PRL与预测10年心血管死亡率的综合指数有关。PRL水平>8.0 ng/mL预测高外周血压敏感性为100%。因此，高泌乳素血症可能通过影响中枢/外周血压和动脉硬化而加速，而动脉硬化在动脉粥样硬化中起着关键作用（hyperprolactinemia may be accelerated by affecting central/peripheral blood pressure and arterial stiffness, which plays a key role in atherosclerosis. ）。一些研究表明，高水平的PRL可增加糖尿病大鼠和高泌乳素血症患者体内和肝脏的胰岛素抵抗，损害胰岛素分泌。垂体泌乳素瘤患者往往有较高的风险发生与肥胖和胰岛素抵抗相关的高血糖症。据报道，无论肥胖与否，高泌乳素血症可降低糖耐量，增加胰岛素抵抗。重要的是，Daimon等人的一项研究表明，较高的血清PRL水平在生理上与胰岛素抵抗相关。值得注意的是，胰腺β细胞和脂肪细胞广泛表达多巴胺受体2型，多巴胺被假设在胰岛素和脂肪功能的调节中起关键作用。多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡麦角林，可显著改善糖耐量，并降低相当比例患者代谢综合征的患病率。因此，使用多巴胺激动剂控制高泌乳素血症是改善血糖和胰岛素异常的重要策略。PRL是一种代谢激素，高泌乳素血症可引起与动脉粥样硬化加速相关的代谢和炎症变化。研究表明，高泌乳素血症与脂肪结构受损有关。特别是，与健康对照组相比，泌乳素瘤患者的高密度脂蛋白胆固醇的降低,总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和甘油三酯的增加,已被证明是有效的（a decrease in high-density lipoprotein cholesterol and an increase in total cholesterol or LDL-c and triglycerides in patients with prolactinoma compared with healthy controls have been shown to be effective）。由于PRLR在脂肪细胞分化过程中增加，并可能参与成人脂肪细胞的脂质代谢，因此PRL直接影响脂肪组织。另一方面，D2样受体如多巴胺D2受体在人脂肪细胞上表达，说明环境多巴胺对这些细胞的功能有调节作用,多巴胺激动剂可以阻止在体外脂肪细胞的PRL表达和分泌PRL（On the other hand, D2-like receptors, such as dopamine D2 receptor, are expressed on human adipocytes,indicating the regulatory role of environmental dopamine in the function of these cells,131 and dopamine agonists prevent PRL expression and secretion by adipocytes in vitro. ）。这些发现支持多巴胺能激活对高泌乳素血症患者的脂质功能障碍有益的假设（hypothesis of the beneficial effect of dopaminergic activation on lipid dysfunction in patients with hyperprolactinemia.）在PRL产生中多巴胺激动剂的潜在的应用（Potential applications of dopamine agonists on PRL production）多巴胺可以直接影响垂体，也可以刺激下丘脑中的突触后多巴胺受体，诱发PRL抑制因子的释放，多巴胺是PRL分泌的有效抑制剂（Potential applications of dopamine agonists on PRL production）。因此，值得一提的是，目前已知的调节PRL分泌最重要的因素是多巴胺，多巴胺对PRL的分泌具有抑制作用。多巴胺通过直接作用于垂体或刺激下丘脑中的突触后多巴胺受体而产生抑制作用。溴隐亭（Bromocriptine is）是一种麦角生物碱，与多巴胺受体结合，抑制中枢PRL合成（an ergot alkaloid that binds to the dopamine receptor and inhibits central PRL synthesis.）。溴隐亭已被证明可以减少抗体的产生，影响淋巴细胞的功能，并调节表面分子的表达(reduce the production of antibodies, affect the function of lymphocytes, and regulate the expression of surface molecules.)。然而，它对垂体外PRL的产生没有明显的影响(it has no clear effect on the production of PRL outside the pituitary gland. )。卡麦角林是一种麦角碱衍生物，是DD受体中一种有效的多巴胺受体激动剂。研究表明卡麦角林对垂体泌乳素细胞有直接抑制作用。这两种多巴胺激动剂的有益治疗效果及其低毒性是它们在未来治疗方案中具有潜力的有力理由。PRL是一种多功能垂体激素，其代谢作用不局限于哺乳的乳腺( are not confined to the lactating mammary gland. )。PRLR在人体内广泛表达，通过激活JAK2/STAT5、PI3K和MAPK通路介导PRL作用。尽管PRL能够在不同位置与PRLR相互作用，但在每个垂体外组织中调节PRLR(及其不同亚型)表达的机制基本上是未知的。因此，考虑到高泌乳素血症在自身免疫性疾病、心血管疾病、高血压、糖耐量受损和脂质特征受损的发生率和复发中的作用（the role of hyperprolactinemia in the incidence and recurrence of autoimmune diseases, CVDs, hypertension, impaired glucose tolerance, and impaired lipid profile），强烈建议进行更全面的研究来揭示高泌乳素血症后续反应的确切机制(The beneficial therapeutic effects of these two dopamine agonists and their low toxicity are strong reasons for their potential in future treatment proposals.)。
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